TACE联合靶向治疗

1、TACE联合分子靶向治疗HCC湖南省人民医院 孙林肝细胞癌（HCC）是一种严重疾病，是仅次于肺癌和胃癌的癌症第三大死因。 仅有约30%40%的患者适合接受手术、肝移植和局部消融等根治性治疗。对于失去手术机会的部分中晚期患者，经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗可以控制疾病、延长生存。 美国FDA、欧洲医药评价署（EMEA）及中国SFDA批准，分子靶向治疗成为治疗晚期HCC的标准治疗方式。 消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02,

2、 ChildPugh AB级索拉非尼Forner A, et al. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.Bruix J et al. The Lancet 2009;373(9664):614-616BCLC 分期系统中国肝癌治疗现状调查发起机构：中国抗癌协会调查范围：中国32家大型专科或综合医院调查时间：2008-8-12009-8-1A期B期C期D期53.927.115.32.6按照BCLC分期，肝癌患者分布情况Lo等的随机对照试验证实TACE治疗肝癌患者，1年和2年生存率分别为57%、31%，而支持治疗组1年、2年生存率仅为32%和11%，两组生存差异有统计学意

3、义。Llovet等完成的随机对照结果显示：接受TACE治疗的患者，1年、2年生存率分别为82%、63%，而支持治疗组1年和2年生存率仅为63%和27%，同样有统计学意义。 Meta分析表明，对于中期肝癌，化疗栓塞/栓塞的2年生存率优于保守治疗11. Hepatology. 2003;37:429-442.TACE治疗肿瘤缺氧释放HIF-1因子引起VEGF升高残余肿瘤血管迅速增长Carmeliet P, et al. Nature.2000;407(6801):249-57.TACE存在的问题：患者接受TACE治疗后的长期生存情况不甚理想； 延长生存时间反复TACE治疗及化疗药物可加重肝脏损害；

4、 减少TACE次数TACE术后肿瘤侧支循环供血可影响肝脏介入治疗的疗效 避免血管干扰TACE治疗后由于局部缺血、缺氧促进了血管内皮生长因子（VEGF）的活化，可促使肿瘤复发和转移。 控制肿瘤复发 怎么办？多激酶抑制剂索拉非尼 索拉非尼（多吉美）是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激栈及受体酪氨酸激酶抑制剂。可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途经中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤增生，同时也可上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途经中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此同时起到抗血生成和

5、抗肿瘤细胞增殖的双重作用。Scott M, et al. Cancer Res 2004;64:7099-7109APPLE2012指出：索拉非尼联合TACE治疗的研究，国际范围内已完成的有10项，其中6项为前瞻性的单臂研究，3项为随机对照试验，一个回顾性的对照研究。在这些研究中，早期患者占5.4%（29/538），中期患者占75.5%（406/538），晚期患者占14.5%（78/538）。 研究入组标准结果SPACE1Child-Pugh AECOG PS = 0BCLC B期 100% 整体人群疾病进展风险降低20.3% 亚太人群疾病进展风险降低28%START2 ECOG PS 0,1

6、 Child-Pugh 7 BCLC B期 80.9% 亚太中位TTP：9.3个月 中位PFS：9个月 中国中位TTP：10.6个 月 中位PFS：10.3个月JOHNS HOPKINS3 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B7 BCLC C期 65.7% DCR：EASL 100% RECIST 92%TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC期研究1.2012 Gastrointestinal Cancers Symposium .2.START中期结果（数据截至2010-12).ILCA 2011.9. 3.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 201

7、1;29(30):3960-7.联合治疗的给药方式主要有以下几种：序贯式疗法：对接受TACE治疗有效的患者连续服用索拉非尼，只在出现不良反应时减量或停药；TACE治疗前1个月内连续口服索拉非尼，只在出现相关不良反应时减量或停药；TACE治疗后1周内服用索拉非尼，但需要在下一次TACE治疗前或出现不良反应时停药。对于TACE治疗的方案也有以下几种：只进行12次；按规律进行；按需进行 患者基本信息与诊疗经过谢XX，男，45岁因腹痛于2009年11月在我院检查确诊为：原发性肝癌，并有门脉癌栓形成，于2009年12月在外院 行第一次TACE治疗2010年1月复诊，病情进展，转至我院CT：2009年11

8、月29日2010年1月25日入我院治疗病情进展迅速，患者和家属对治疗失去信心下一步治疗？ 肿瘤局部治疗：TACE？ 全身系统治疗：多吉美？ 两者联用？CT：2010年1月25日 第一次介入后 CT：2010年3月16日 服用多吉美2个月后 CT：2010年5月 服用多吉美4个月后 继续维持稳定2010年5月 第二次TACECT：2010年7月13日 服用多吉美半年2010年7月 第三次TACE实验室检查3月16日：总胆红素 6.89umol/l 白蛋白 39.21g/l5月12日：总胆红素 8.92umol/l 白蛋白 36.47g/l7月23日：总胆红素 12.8umol/l 白蛋白 33.

9、88g/l1，3，5，7月四次入院凝血酶原时间均正常重组人血管内皮抑素重组人血内皮抑素是一种内部源性最强血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点。首先用联合NP方案治疗非小细胞肺癌，目前用于治疗肝癌苗头可喜。通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移。它能阻断内皮上的51整合蛋白（Integrin，它是血管生成中的细胞黏附分子），并通过阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性；另外也能阻断金属蛋白酶2,9和13的活性，是多重的血管生成抑制剂。 促血管生成因子血管新生内皮细胞增生迁移毛细血管出芽对细胞外基质产生蛋白降解

10、作用血管内皮生长因子在肝癌发生，发展，治疗，预后中起重要作用 Endostatin 能作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止 VEGF与内皮细胞结合，直接阻断 VEGF 的作用。 Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-27879. Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而Endostatin 表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢3倍。 Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.内皮抑素的基因敲除试验p=0.018NSNSTACE后血浆VEGF水平显著

11、升高17Li X, Feng GS, et al. Expression of plasma vascular endothelial growth factor in patients with hepatocellular carcinoma and effect of transcatheter arterial chemoembolization therapy on plasma vascular endothelial growth factor level. World J Gastroenterol. 2004 Oct 1;10(19):2878-82.NS = 无显著意义血浆

12、 VEGF (ng/L)pre-TACE137TACE后天数(n=45)(n=30)(n=44)(n=18)020406080100120641038476给药方式：静脉持续给药局部肝动脉内灌注分子靶向药物此方法虽可提高局部药物浓度，但无持续缓释功能以碘油乳剂或脂质体等作为载体，将分子靶向药物送入靶血管 16女性 46男性 TACE组 TACE+恩度干预前干预后干预前干预后MVD141.7680.12152.6482.83142.0084.18101.4885.79VEGF125.9475.41190.0786.96127.1077.8188.4775.89术后28天测定治疗后的干预组 治疗后

13、的对照组TACE血管内皮抑素：减少肿瘤新生血管生成病例 术前 术后三月 术前 术后三月抗血管生成药物能有效减低MVD和VEGF，达到更好治疗效果单纯TACE术后VEGF上升，考虑术后癌细胞大量分泌，提示VEGF在术后肿瘤血管重建起了大量作用TACE大量减少已经生成的血管，对于新生血管影响较小，肿瘤复发，应该综合治疗HCC美妥昔单抗 利卡汀 单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀伤肿瘤细胞，近年取得了突破性进展。利卡汀是一种用于导向放射治疗肝癌的碘131I标记的新型单抗。美妥昔单抗HAb18 F(ab)2可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合，将其荷载的放射性碘131I输送到肿瘤部位，

14、从而产生抗肿瘤作用。 美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素碘131I靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘131I发射射线直接电离杀伤癌细胞，并通过“交叉火力”效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。 术后ECTC2IHAb18G/CD147 I SetC2I39a.a.24a.a.185a.a.21a.a.CD147分子及抗体复合物结构拟合我国抗体工程药物的重大成果靶点明确，结构清晰J Biol Chem, 276 (50), 2001国家发明专利授权 ZL01131735.3 PDB ID: 3B5HJ Biol Chem, 283 (26), 2008国家发明

15、专利申请号： 200710018514.X国际PCT专利申请号：PCT/CN2007/003034抗体工程药物HCC131I美妥昔HAb18G/CD147HCC碘131I美妥昔单抗注射液（利卡汀）HAb18 F(ab)2美妥昔单抗1. 靶向杀伤： 碘131I 杀伤癌细胞 碘131I 扩大杀伤半径2. 靶点封闭： HAb18G/CD147 肝癌扩散和转移粒子“交叉火力”830m无需内化PepsinInt J Radiat Oncol, 65 (2): 435-444, 2006Cancer Biol Ther, 5 (3): 318-322, 2006PRCRCR+PR+MR+SD=86.30%

16、CR+PR+MR=27.40%CR+PR=8.22%24 month survival rate: 43.51%32 month survival rate: 31.03% Median survival time: 20 monthIodine (131I) Metuximab Injection(LICARTINTM)近期疗效远期疗效Hepatology, 45 (2), 2007. IF: 10.446recurrence ratesurvival rateAFP44.08%57.09%26.67%82.50%61.88%P=0.0174P=0.0289P=0.001687.82%OLT前OLT后抗复发治疗 (