中枢神经系统脱髓鞘疾病04889

1、THANK YOU第十一章中枢神经系统脱髓鞘疾病中国医大附属一院神经内科 李瞿脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失为主要特征的一组疾病“脱髓鞘” 是病理过程中具有特征性的表现 概述概念：获得性脱髓鞘疾病 遗传性脱髓鞘疾病: 脑白质营养不良 继发于其它疾病的脱髓鞘病 原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病 临床分类第一节 多发性硬化 第二节 视神经脊髓炎 第四节 弥漫性硬化和同心圆性硬化 第三节 急性播散性脑脊髓炎 第五节 脑桥中央髓鞘溶解症 Multiple Sclerosis，MS 第一节 多发性硬化最常累及的部位为脑室周围白质、近皮层、视神经、 脊髓、 脑干和小脑 症状和体征的空间多发性(DIS)和病程的时

2、间多发性 (DIT) 概 念 多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是以中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性病变为主要特点的免疫性疾病 病毒感染与自身免疫反应 激活自身 免疫系统 病因及发病机制 病毒感染 攻击髓鞘碱性蛋白（MBP） 分子模拟病因及发病机制 遗传因素 15%的MS患者有一个患病的亲属。MS遗传易感性可能受多数微效基因的相互作用影响，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关 病因及发病机制 环境因素MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道愈远发病率愈高，南北半球皆然亚洲为低发病地区，我国发病率与日本相似病 理 CNS白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围、视神

3、经、脊髓、脑干和小脑大体：脑和脊髓冠状切面肉眼可见较多分散的脱髓鞘病灶，急性呈粉红色，陈旧性呈灰色镜下：急性期血管周围炎症细胞呈袖套状浸润，病灶内髓鞘破坏，轴索损伤程度不同。随病情好转，髓鞘再生，星形胶质细胞增生，构成硬化斑。Gross appearance, coronal section, occipital lobe. Note extensive periventricular lesions. Several small lesions are scattered elsewhere in the white matter. （MERRITTS Neurology 11 editio

4、n）Myelin sheath stain of brain stem in multiple sclerosis. Note sharp demarcation of lesions. （MERRITTS Neurology 11 edition）Demyelinization of optic nerves and chiasm （MERRITTS Neurology 11 edition）髓鞘脱失淋巴细胞套胶质细胞增生图 11-1病 理 起病年龄多在2040岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比约为1：2 亚急性起病多见，急性和隐匿起病仅见于少数病例 临床特征为空间和时间多发性

5、临床表现 肢体无力：最多见，大约50的患者首发症状，包括一个或多个肢体无力，以不对称瘫痪最常见。感觉异常 ：浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常，也可出现深感觉障碍 临床表现 眼部症状：常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累 ；病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构导致一个半综合征 (PPRF) 共济失调：Charcot三主征（眼球震颤、意向性震颤、吟诗样语言）发作性症状 ：痛性痉挛、Lhermitte sign精神症状 其他症状 :膀胱直肠功能障碍临床

6、表现 复发缓解型（relapsing remitting, RR-MS） 表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。8085MS患者最初为本类型。继发进展型（secondary-progressive, SP-MS） 约50的RRMS患者患病l015年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。临床分型 临床分型 原发进展型(primary progressive, PP-MS)病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约10的MS患者表现为本类型。进展复发型(primary-relapsing, PR) 疾病最初呈缓慢进行性加重，病程中偶尔出现较明显

7、的复发及部分缓解过程，约5的MS患者表现为本类型。单个核细胞数轻度增加或正常，通常不超过 50106/L约40%病人，蛋白轻度增高 IgG鞘内合成增高 CSF-IgG 指数 CSF-IgG寡克隆带 OB ，阳性率可达 95% 同时检测脑脊液和血清 1.脑脊液（CSF）检查 辅助检查 2.诱发电位 辅助检查 视觉诱发电位（VEP）：各波峰潜伏期延长听觉诱发电位（BAEP）：-峰潜伏期延长体感诱发电位（SEP） 5090%的MS患者可有一项或多项异常图 11-2辅助检查 视觉诱发电位（VEP）视觉诱发电位（VEP）Netters Neurology脑干听觉诱发电位（BAEP）Netters Neu

8、rology体感诱发电位（SEP）Netters Neurology3. MRI检查 分辨率高，可识别无临床症状的病灶大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心、胼胝体，脑干，小脑，脊髓Dawson手指征 病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象 辅助检查 （Multiple sclerosis，Lancet 2002；359:1221-31）图7女性，38岁，反复发作的肢体麻木，无力，视力减退4年。7A：轴位侧脑室体部层面T2WI，显示MS病灶沿着侧脑室旁小静脉分布，垂直于侧脑室；7B：轴位与图7A同层面 T1 Flair像，MS病灶呈等至长T1

9、信号；7C：矢状位旁正中层面T1WI，显示MS病灶垂直于侧脑室，呈“Dawsons手指征”(箭头) 图1女，36岁，双下肢麻木7月，无力4月。1A：侧脑室体水平轴位T2WI，侧脑室旁深部白质、左侧额叶皮层下可见多发类圆形长T2异常信号，其中左侧额叶皮层下可见卵圆形病灶，周围可见水肿征象，称为“煎蛋征”；1B：同水平层面对比剂增强后的T1WI，可见多数病灶周边可见轻至中度的异常强化，呈环形，或者开环样强化，提示为急性或亚急性MS病灶；图4女，19岁，双下肢无力5年，视物不清、二便不利1年余，4A：侧脑室体水平轴位T2WI，显示典型的静止期病灶，长轴垂直于侧脑室(箭头)，为横轴位所示的“Dawso

10、ns Fingers”征；4B：半卵圆中心水平轴位 T2WI，静止期病灶呈小条形(箭头)；4C、4D：相同层面对比剂增强后的SE T1WI，显示上述斑块呈稍长T1信号，增强后未见明显异常强化(箭头)图8女，27岁，头晕、走路不稳1年半。8B：颈段脊髓矢状位T2WI，显示C23、C67脊髓内多发卵圆形长T2异常信号影，长轴平行于脊髓，小于3个椎体节段(箭头)；8C：轴位T2WI，显示MS斑块位于脊髓的左侧白质分布的区域，病灶截面积小于1/2脊髓横断面面积(箭头)；8D：患者脑部侧脑室体水平轴位 T2WI，可见双侧侧脑室旁白质多发MS斑块影 以客观病史和临床体征为基本依据，应充分结合辅 助检查特别

11、是磁共振成像(MRI)特点，寻找病变的DIT及DIS证据，还需排除其他可能疾病。 起病年龄在1050岁之间 有缓解与复发交替的病史，两次发作的间隔至少1 个月，每次持续24小时以上；或呈缓慢进展方式 而病程 至少1年以上诊断 Poser（1983年）的诊断标准诊断分类诊断标准（符合其中一条）临床确诊MS 病程中两次发作和两个分离病灶临床证据； 病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位亚临床证据实验室检查支持确诊MS 病程中两次发作，一处病变临床证据，CSF OB/IgG（+） 病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，CSF OB/IgG（+） 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一病变亚临床证

12、据，CSF OB/IgG（+）临床可能MS 病程中两次发作，一处病变临床证据；病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据； 病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据实验室检查支持可能MS病程中两次发作，CSF OB/IgG；两次发作需累及CNS不同部位，需间隔至少一个月，每次发作需持续24小时诊断 McDonald多发性硬化诊断标准（2010年修订版本）临床表现附加证据2次或2两次以上发作（复发）;客观临床证据提示2个以上不同部位病灶1个病灶并有1次先前发作的合理证据不需附加证据 2次或2次以上发作（复发）客观临床证据仅提示1个病灶由以下2项证据的任何一项证实病灶的空间多发性（D

13、IS）：MS 4个CNS 典型病灶区域（脑室周围、近皮层、幕下和脊髓）中至少2个区域有1个T2病灶；等待累及CNS不同部位的再次临床发作1次发作客观临床证据提示2个以上不同部位病灶由以下3项证据的任何一项证实病灶的时间多发性（DIT）：任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶；随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短；等待再次临床发作1次发作客观临床证据提示1个病灶（单症状临床表现; 临床孤立综合征*）由以下2项证据的任何一项证实病灶的空间多发性：MS 4个CNS典型病灶区域（脑室周围、近皮层、幕下和脊髓）中至少2个区域有1个T2病灶；等待累

14、及CNS不同部位的再次临床发作由以下3项证据的任何一项证实病灶的时间多发性：任何时间MRI检查同时存在无症状的钆增强和非增强病灶；随访MRI检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI扫描的间隔时间长短； 等待再次临床发作 诊断 临床表现附加证据提示MS神经功能障碍隐袭性进展（PP-MS） 回顾性或前瞻性调查表明疾病进展1年，并具备下列3项中的任何2项：MS典型病灶区域（脑室周围、近皮层或幕下）有1个T2病灶，以证实脑内病灶的空间多发性脊髓内有2个T2病灶，以证实脊髓病灶的空间多发性CSF阳性结果（等电聚焦电泳证据有寡克隆区带和/或IgG指数增高） McDonald多发性硬化诊断标准（

15、2010年修订版本）续上表诊断 对于早期的MS，尤其应注意与其他临床及影像上同样具有DIT和DIS特点的疾病进行鉴别。尽可能完善实验室及其他相关辅助检查，如AQP4抗体、其他自身免疫相关抗体筛查，排除其他疾病可能，切忌仅凭脑室周边多发长T2信号就片面做出MS诊断。鉴别诊断 鉴别诊断 疾病类别名称非特异性炎性脱髓鞘 NMO及NMOSDs, ADEM, 脊髓炎， 脱髓鞘假瘤脑血管病 CADASIL，腔梗，烟雾病，血管畸形感染性疾病 莱姆病，梅毒，脑囊虫，热带痉挛性截瘫，HIV, Whipple病，PML结缔组织病 SLE,白塞病，干燥综合征，系统性血管炎，原发性中枢神 经系统血管炎肉芽肿性疾病 结

16、节病，Wegener肉芽肿，淋巴瘤样肉芽肿肿瘤类疾病 胶质瘤病，淋巴瘤等遗传代谢性疾病 肾上腺脑白质营养不良，异染性脑白质营养不良，线粒体脑肌病，维生素B12缺乏，叶酸缺乏等功能性疾病 神经症等 皮质类固醇：大剂量甲泼尼龙是多发性硬化急性发作的首选治疗药物，大剂量、短疗程。大剂量丙种球蛋白 血浆置换 1.急性发作期治疗： 治疗 2.疾病调节治疗（1）复发型MS-干扰素：IFN-能抑制T淋巴细胞的激活，减少炎性细胞穿透血脑屏障进入中枢神经系统，通常需持续用药2年以上。醋酸格拉默：一种结构类似于髓鞘碱性蛋白的合成氨基酸聚合物。可能通过激活其反应性Th2细胞，阻断T淋巴细胞而发挥抗炎作用 那他珠单抗

17、：一种重组人单克隆抗体，主要通过选择性地与整合素4结合，阻止激活的T细胞通过血脑屏障。米托蒽醌：一种具有细胞毒性和免疫抑制作用的蒽醌衍生物。推荐用于SP-MS、PR-MS患者及重症RR-MS患者 治疗 芬戈莫德：一种针对淋巴细胞神经鞘氨醇1-磷酸受体的免疫调节剂，能抑制淋巴细胞向淋巴结迁移 特立氟胺：为来氟米特的活性产物，通过抑制线粒体内的二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）而抑制嘧啶合成，进而抑制淋巴细胞增殖 硫唑嘌呤：具有细胞毒性及免疫抑制作用，对降低年复发率可能有效，但不能延缓残疾进展 静注人免疫球蛋白（IVIG）：对不能耐受一、二线D

18、MDs不良反应或妊娠及产后阶段的患者，可使用IVIG治疗 治疗 （2）继发进展型MS米托蒽醌为目前被批准用于治疗SP-MS的唯一药物，能延缓残疾进展 免疫抑制剂，如氨甲蝶呤、环磷酰胺、环孢霉素A等可能有效。（3）原发进展型MS 目前尚无有效的治疗药物 -干扰素及血浆置换治疗无效环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有效 治疗 1痛性痉挛：卡马西平、加巴喷汀、巴氯芬等药物。对比较剧烈的三叉神经痛、神经根性疼痛患者，还可应用普瑞巴林。2慢性疼痛、感觉异常等：阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)等。3抑郁焦虑：

19、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。4乏力、疲劳：是MS患者较明显的症状,莫达非尼、金刚烷胺。5震颤：盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。6膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等处理。7性功能障碍：改善性功能药物。8认知障碍：胆碱酯酶抑制剂等。9行走困难：中枢性钾离子通道拮抗剂 Dalfampridine。中国多发性硬化诊断和治疗专家共识(2011) 对症治疗 急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难于预测 女性、40岁前发病预后较好有共济失调和瘫痪者预后较差病后存活期可长达2030年，但少数可于数年内死亡 预后 Neuromye

20、litis Optica，NMO第二节 视神经脊髓炎视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO） 由Devic于1894年首次描述 ，又称Devic病。视神经与脊髓同时或相继受累的炎性脱髓鞘病 变 在亚洲、拉丁美洲较为常见，女性高发急性或亚急性起病，临床表现为较严重的视神经 炎和脊髓炎。概 念 NMO的病因及发病机制尚不清楚。近年研究发现CNS水通道蛋白4 (aquaporin-4, AQP4)的抗体，是NMO较为特异的免疫标志物，被称为NMO-IgG。与MS不同，NMO是以体液免疫为主，细胞免疫为辅的CNS炎性脱髓鞘病。大部分学者认为NMO是不同于MS的疾病实体。病因及

21、发病机制 病 理 病变主要累及视神经和脊髓 ，部分患者有脑部非特异性的症状。表现为脱髓鞘、坏死甚至囊性变，伴血管周围炎性细胞浸润起病年龄见于485岁各年龄阶段，平均发病年龄30 40岁。单时相NMO男女患病比率均等；复发型NMO女性发病显著高于男性，女/男患病比率约为9 12：1 临床表现 1.视神经：眼痛、视力下降、视野缺损，失明；可单眼、双眼间隔或同时发病。2.脊髓：以横贯性脊髓损害较为多见，包括相应病变平面以下传导束型深浅感觉和运动障碍以及膀胱直肠功能障碍，神经根性疼痛、痛性痉挛较为突出，易出现Lhermitte征，高颈段受累可出现呼吸机麻痹临床表现 3.脑干：（1）顽固性呃逆、恶心、呕

22、吐等延髓颈髓交界区受累症状，相对特异，甚至部分病例为唯一首发表现；（2）间脑病变可出现嗜睡、困倦、低钠血症等。临床表现 4.部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，如SLE、干燥综合症、MG、甲亢等5.10 20%的NMO为单时相病程，亦称Devic病，欧洲多见；80 90%的NMO为复发型NMO，亚洲相对多见。临床表现 视神经谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSDs） NMO病变限定于视神经和脊髓亚洲类型的视神经脊髓型多发性硬化视神经炎或长节段横贯性脊髓炎合并自身免疫性疾病视神经炎或脊髓炎合并NMO特征的颅内病灶临床表现 1.脑

23、脊液（CSF）检查 脑脊液细胞数增多显著，可50106/LCSF蛋白增高在复发型较单相病程明显 脑脊液蛋白电泳可见寡克隆区带，但检出率较MS低 2.血清NMO-IgG（AQP4抗体）多为阳性,而MS多为阴性，为鉴别NMO与MS的依据之一。是NMO相对特异性自身抗体标志物，其强阳性提示疾病复发可能性较大 辅助检查 3. MRI检查 脊髓长节段损害，病灶3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质，病灶主要见于颈段、胸段，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化辅助检查 3. MRI检查 视神经MRI提示视神经肿胀增粗，T2呈“轨道样”高信号超半数患者

24、最初脑MRI正常，但复查可见异常病变，分别多与AQP4高表达区域一致，但不符合MS的影像诊断标准，多见于下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等。辅助检查 3. VEP多数患者表现为VEP的异常4.血清中其他自身免疫抗体：抗ANA、抗dsDNA、抗着丝粒抗体、抗SSA、抗SSB抗体阳性 辅助检查 2006年Wingerchuk修订的NMO诊断标准 （1）必要条件: 视神经炎; 急性脊髓炎（2）支持条件: 脊髓MRI异常病灶3个椎体节段; 头颅MRI不符合MS诊断标准; 血清NMO-IgG阳性具备全部必要条件和支持条件中的2条，即可诊断NMO 诊断 鉴别诊断 临床特点 视神经脊髓炎 多发性硬化

25、 种族 亚洲人多发 西方人多发 前驱感染或预防接种史 多无 可诱发 发病年龄 任何年龄，中位数39岁 儿童和50岁以上少见，中位数29岁 性别（女：男） 5-10：1 2：1 发病严重程度 中重度多见 轻、中度多见 发病遗留障碍 可致盲或严重视力障碍 不致盲 临床病程 85%为复发型，较少发展为继发进展型，少数为单时相型 85%为复发缓解型，最后大多发展成继发进展型，10%为原发进展型，5%为进展复发型 血清NMO-IgG 大多阳性 大多阴性 脑脊液细胞 多数患者白细胞5106/ L，少数患者白细胞50106/ L，中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞 多数正常，白细胞3个椎体节段，轴位像多位于

26、脊髓中央，可强化 脊髓病灶2个椎体节段，多位于白质，可强化 脑MRI 无，或点片状、皮质下、下丘脑、丘脑、导水管周围，无明显强化 侧脑室旁白质、皮质下白质、小脑及脑干，可强化 急性发作期治疗 首选大剂量甲泼尼龙冲击疗法 缓解期治疗 主要通过抑制免疫达到降低复发率，延缓残疾累积的目的，需长期治疗 ： 一线：硫唑嘌呤 联用泼尼松或者利妥昔单抗 二线：环磷酰胺 、米托蒽醌、吗替麦考酚酯 对症治疗 见第一节多发性硬化 治疗 Acute disseminated encephalomyelitis ADEM 第三节 急性播散性脑脊髓炎 广泛累及脑和脊髓白质的急性炎症性脱髓鞘疾 病 通常发生在感染后、出疹

27、后或疫苗接种后 病理特征为多灶性、弥散性髓鞘脱失 概 念 确切病因不明与免疫相关病因及发病机制 病 理 静脉周围出现炎性脱髓鞘病变散布于大脑、脑干、小脑和脊髓的灰质和白质，以白质为主 病灶多围绕在小和中等静脉周围，自0.1mm数mm(融合时)不等 脱髓鞘区可见小神经胶质细胞, 淋巴细胞形成血管袖套 常见多灶性脑膜浸润病 理 小静脉周围脱髓鞘淋巴细胞袖套好发儿童和青壮年 ，感染或疫苗接种后12周急性起病，脑脊髓炎常见于皮疹后24日，出现头痛、全身酸痛，痫性发作、昏睡和深昏迷等；脊髓受累可出现截瘫或四肢瘫；锥体外系症状和小脑症状急性坏死性出血性脑脊髓炎（acute necrotizing hemo

28、rrhagic encephalomyelitis）又称为急性出血性白质脑炎，认为是ADEM暴发型 ，死亡率高。临床表现 辅助检查 外周血白细胞增多，血沉加快。脑脊液压力增高或正常，CSF-MNC增多EEG常见弥漫的和波，亦可见棘波和棘慢复合波 CT显示白质内弥散性多灶性大片或斑片状低密度区，急性期呈明显增强效应；MRI可见脑和脊髓白质内散在多发的T1低信号、T2高信号病灶 感染或疫苗接种后急性起病 脑实质弥漫性损害 、脑膜受累和脊髓炎症状 CSF-MNC增多、EEG广泛中度异常、CT或MRI显示脑和脊髓内多发散在病灶诊断 鉴别诊断 1.单纯疱疹病毒性脑炎 单疱脑炎高热、抽搐多见，ADEM相对较少，CSF前者单纯疱疹病毒抗体滴度增高，MRI以颞叶、额叶受累为主，而ADEM以白质损害为主。鉴别诊断 临床特点MSADEM发病年龄 较大（少年） 较幼（男 无差异“感冒样”前驱 不一定有 经常有脑病症状 早期很少 常见惊厥 很少 可有发病次数 多次 单次多见，少数为