医药生物行业PD~1抑制剂专题报告：百舸争流PD~1之争谁能胜出

1、目 录PD-1/PD-L1抑制剂是什么1I-O的定义及分类1PD-1/PD-L1抑制剂的原理1海外市场情况2国内上市药品情况74+4格局逐步形成7风险因素12表 目 录表1：肿瘤免疫治疗分类1表2：部分热门免疫检查点1表3：FDA批准的PD-1抑制剂2表4：Opdivo适应症获批情况3表5：Keytruda适应症获批情况4表6：2019年Keytruda部分失败临床试验6表7：国内已上市的PD-1单抗（截至2019年7月）7表8：已提交上市申请的PD-1/PD-L1单抗7表9：部分在研PD-1/PD-L1抑制剂7表10：恒瑞医药艾立妥主要适应症布局9表君实生物拓益主要适应症布局10表12：信达

2、生物达伯舒主要适应症布局10表13：部分上市PD-1单抗费用情况图 目 录图1：PD-1与PD-L1结合，T细胞未激活，肿瘤细胞逃过免疫攻击2图2：抑制剂阻断结合，T细胞激活，攻击肿瘤细胞2图3：Opdivo和Keytruda上市以来销售收入（亿美元）5图4：全球十大畅销药（亿美元）5图5：Opdivo和Keytruda季度销售额（亿美元）6图6：2015年中国肿瘤发病数比例8图7：2015年中国肿瘤死亡数比例8PD-1/PD-L1 抑制剂是什么I-O 的定义及分类（immuno-oncology, 分类包括免疫检查点PD-1、分类包括免疫检查点PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、

3、TIGIT 等治疗性抗体如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等癌症疫苗预防性疫苗（宫颈癌疫苗）、治疗性疫苗（Provenge）细胞治疗LAK、TIL、CIK、CTL、CAR-T、TCR-T 等小分子抑制剂IDO 等免疫系统调节细胞因子治疗（IL-2、INF）、免疫佐剂（卡介苗）等资料来源：信达证券研发中心整理目前免疫治疗的热门方向有免疫检查点抑制剂、细胞治疗（如 CAR-T 疗法、治疗性抗体（如利妥昔单抗、癌症疫苗（如Provenge）2018 Jms 。 Alisn（asku Hnj疫检查点疗法”。目前最常见的免疫检查点有 PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT 等。免疫检查点简介P

4、D-1表达于活化的 免疫检查点简介PD-1表达于活化的 T 细胞，B 细胞及髓系细胞CTLA-4表达于活化的 T 细胞表面的一种跨膜蛋白LAG-3在活化的 CD4 +和 CD8 + T 细胞和一部分自然杀伤（NK）细胞中上调TIM-3主要表达在产生 IFN-g 的 CD4 + T 辅助细胞 1（Th1）和 CD8 + T 细胞毒性 1（Tc1）T 细胞上TIGIT在效应和调节性 CD4+ T 细胞，滤泡辅助 CD4+ T 细胞，效应 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞中高表达。资料来源：信达证券研发中心整理PD-1/PD-L1 抑制剂的原理2018 6 PD-1 PD-1 PD-L1 P

5、D-1 PD-L1 PD （Pogrd cll death proinD1 T B PD-1 PD-L1 PD-L2PD-L1 PD-(L)1 PD-L1 PD-1 PD-L1 T 图 1：PD-1 与 PD-L1 结合，T 细胞未激活，肿瘤细胞逃过免疫攻击资料来源：The Pharmaceutical Journal图 2：抑制剂阻断结合，T 细胞激活，攻击肿瘤细胞资料来源：The Pharmaceutical JournalPD-1/PD-L1 5%-10%海外市场情况BS的pdioO ）D1 014年7PA批准2FAKud（KPD-1FDA3PD-13个PD-L1分类药品名商品名药企FD

6、A 批准日期适应症规格用药频率PD-1 分类药品名商品名药企FDA 批准日期适应症规格用药频率PD-1 单抗帕博利珠单抗Pembrolizumab可瑞达Keytruda默沙东2014/9/4黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、50mg三周一次2020MSI-H 实体瘤、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾癌等纳武单抗Nivolumab欧狄沃Opdivo百时美施贵宝2014/12/22黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾癌、经典型霍奇金淋巴瘤、鳞状细胞癌、尿路上皮癌、MSI-H 或失配修复缺陷结直肠癌、肝细胞癌等

7、40mg/4mL、100mg/10mL两周一次Cemiplimab-rwlcLibtayo赛诺菲&再生元2018/9/28皮肤鳞状细胞癌350mg三周一次PD-L1 单抗阿特珠单抗AtezolizumabTecentriq罗氏制药2016/5/18非小细胞肺癌、尿路上皮癌1200mg/20mL三周一次AvelumabBavencio默克&辉瑞2017/3/23默克尔细胞癌、尿路上皮癌20mg/mL两周一次德瓦鲁单抗DurvalumabImfinzi阿斯利康2017/5/1尿路上皮癌、非小细胞肺癌50mg/mL两周一次资料来源：FDA，信达证券研发中心PD-1/PD-L1 Keytruda Op

8、divo （MSI-H）（dMMR）FDA Keytruda Opdivo FDA 批准时间单药/联用适应症剂量FDA 批准时间单药/联用适应症剂量批准参考2014 年 12 月单药无法切除或转移性黑色素瘤3mg/kgCheckMate -037：III 期、随机，入组 370 人；ORR 32%，CR 3%，PR 28%。2015 年 3 月单药鳞状非小细胞肺癌3mg/kgCheckMate -017&CheckMate -063：III 期、开放标签、随机、国际多中心；ORR 15%，PR15%。2015 年 11 月单药BRAF V600 野生型黑色素瘤3mg/kgCheckMate -

9、066：III 期、随机、双盲，入组 418 人；ORR 34%，CR 4%，PR 30%。2015 年 11 月单药肾细胞癌3mg/kgCheckMate -025：开放标签、随机、III 期，对照伊维莫司，中位 OS 25 个月 vs.19.6 个月。2016 年 1 月联用伊匹单抗无法切除或转移性黑色素瘤3mg/kgCheckMate-067：III 期、随机、双盲，入组 945 人；ORR 联用伊匹单抗 50% vs.单药 40% vs. 伊匹单抗单药 14%。2016 年 5 月单药经典型霍奇金淋巴瘤3mg/kgCheckMate -205&CheckMate-039：入组 95 人

10、，ORR 65%，CR 7%，PR 58%。2016 年 11 月单药头颈部鳞状细胞癌3mg/kgCheckMate 141：国际多中心、开放标签、随机，入组 361 人；对照化疗，中位OS7.5 月 vs 5.1 月。2017 年 2 月单药尿路上皮癌240gmCheckMate -275：多中心、单臂、开放标签、II 期，入组 270 人；ORR 20%，CR 3%，PR17%。2017 年 7 月单药MSI-H 或 dMMR 转移性结直肠癌240gmCheckMate 142/CA209142：单臂、多中心、开放标签，入组 53 人；ORR 28%， CR 2%，PR 26%。17 年

11、9 月单药肝细胞癌240gmCheckMate 040：多中心、开放标签，入组 154 人；ORR 14.3%，CR 1.9%，PR 2017 年 12 月单药黑色素瘤（辅助治疗）3mg/kgCheckMate-238：随机、双盲、III 期，入组 906 人；RFS 34% vs. 45.5%。2018 年 4 月联用伊匹单抗一线肾细胞癌3mg/kgCheckMate 214：随机、开放标签，入组 847 人；ORR 41.6%，CR 9.4%，PR 32.2%2018 年 8 月单药小细胞肺癌3mg/kgCheckMate-032：多中心、开放标签，入组 109 人；ORR 12%时间单药

12、/联用适应症剂量批准参考2014 时间单药/联用适应症剂量批准参考2014 年 9 月单药黑色素瘤2mg/kgKEYNOTE-001：多中心、开放标签、随机、剂量比较，入组 89 人；ORR 24%，CR1%，PR 23%。2015 年 10 月单药非小细胞肺癌2mg/kgKEYNOTE-001：多中心、开放标签、多列队，入组 280 人；ORR 41%，PR 41%。2015 年 12 月单药黑色素瘤（一线）2mg/kgKEYNOTE-006III83411110mg/kgKeytruda21次，10mg/kgKeytruda31次，3mg/kg 31次。KeytrudaPFS26.5%。2

13、016 年 8 月单药头颈癌200mgKEYNOTE-012：多中心、非随机、开放标签、多队列，入组 192 人；ORR 16%，CR 5%，PR 11%。2016 年 10 月单药非小细胞肺癌（一线）200mgKEYNOTE-024：随机、开放标签，入组 305 人；ORR 45%，CR 4%，PR 41%。2017 年 3 月单药经典型霍奇金淋巴瘤200mgKEYNOTE-087：多中心、非随机、开放标签，入组 210 人；ORR 69%，CR 22%，PR47%。2017 年 5 月联用培美曲塞及卡帕非鳞状非小细胞肺癌（一线）2mg/kgKEYNOTE-021：开放标签、多中心、多队列，

14、入组 123 人；ORR 55%，PR 55%。2017 年 5 月单药尿路上皮癌（一线）200mgKEYNOTE-052：单臂、多中心、开放式标签，入组 370 人；ORR 29%，CR 7%，PR 22%。2017 年 5 月单药高微卫星不稳定性癌200mgKEYNOTE-016 等：非受控、开放标签、多队列、多中心、单臂试验，入组 149 人；ORR 39.6%，CR 7.4%，PR 32.2%。2017 年 9 月单药胃癌或胃食管交界癌200mgKEYNOTE-059：全球多中心、非随机、开放标签、多队列，入组 259 人；ORR 13.3%，CR 1.4%，PR 11.9%。2018

15、 年 6 月单药宫颈癌200mgKEYNOTE-158：多中心、非随机、开放标签、多队列，入组 98 人；ORR 14.3%，CR 2.6%，PR11.7%。2018 年 6 月单药原发性纵膈大B 细胞淋巴瘤200mgKEYNOTE-170：单臂、多中心、开放标签，入组 53 人；ORR 45%，CR 11%，PR 34%。2018 年 10 月联合化疗（）200mgKEYNOTE-407：随机、多中心、双盲、安慰剂对照，入组 559 人；ORR 58%，中位OS 15.9 个月，中位 PFS 6.4 个月。2018 年 11 月单药肝细胞癌200 mgKEYNOTE-224：单臂、开放标签、

16、多中心，入组 104 人；ORR 17%，CR 1%，PR 16%。2018 年 12 月单药默克尔细胞癌2mg/kgKEYNOTE-017：多中心、非随机、开放标签，入组 50 人；ORR 56%，CR 24%。2019 年 4 月联用阿西替肾细胞癌（一线）200 mgKEYNOTE-426：随机、多中心、开放标签，入组 861 人；ORR 59%，CR 6%，PR尼53%。2019 年 6 月联用化疗头颈部鳞状细胞癌200 mgKEYNOTE-048：III 882 人； Keytruda 单药组、Keytruda 、300 300 例患者，Keytruda mOS 14.9 vs 10.

17、7 个月。2019 年 6 月单药小细胞肺癌200 mgKEYNOTE-158&KEYNOTE-028：多中心、多队列、非随机、开放标签，共入组 131人；ORR 19%，CR2%，PR17%。资料来源：FDA，默沙东官网，信达证券研发中心 和Opdivo PD-1/PD-L1 2015 152018154201871.7188%； Opdivo67.3536%KeytrudaOpdivo图 3：Opdivo 和 Keytruda 上市以来销售收入（亿美元）资料来源：BMS 年报，默沙东年报，信达证券研发中心图 4：全球十大畅销药（亿美元）资料来源：各公司财报，信达证券研发中心Opdivo K

18、eytruda 2018 6 7 18 18 9 月2 pio 在国内销售收入19 Keua 销售收入15 pio 和euda和Keytruda Keytruda 900 600 Keytruda Opdivo III 2016 8 的CheckMate-026 NSCLC Keytruda PD-L1 （TPS 50%）NSCLC Keynote024 Opdivo 2017 Q1 Opdivo Q2 Keytruda 销售额就超越了Opdivo。图 5：Opdivo 和 Keytruda 季度销售额（亿美元）资料来源：BMS 季报，默沙东季报，信达证券研发中心目前Keytruda 和 Op

19、divo 的临床研究还在不断推进，持续有临床试验成功或失败，对国外国内的临床试验有一定的借鉴意义。时间编号适应症临床阶段实验结果2019 年 2 月时间编号适应症临床阶段实验结果2019 年 2 月 19 日Keynote 240肝癌III 期OS 和 PFS 结果表现出改善，但未达到统计学显著差异2019 年 4 月 25 日Keynote 062胃癌一线III 期与化疗组相比，K 药联合化疗组的 OS 和 PFS 并没有优于化疗组。2019 年 5 月 20 日Keynote 119三阴性乳腺癌III 期未能达到主要终点 OS。资料来源：FDA，信达证券研发中心整理国内上市药品情况4+4

20、格局逐步形成5 款D1 piBSKeud（药品名商品名药企上市批准日期适应症价格（元）纳武单抗欧狄沃 Opdivo百时美施贵宝2018/6/15非小细胞肺癌9250药品名商品名药企上市批准日期适应症价格（元）纳武单抗欧狄沃 Opdivo百时美施贵宝2018/6/15非小细胞肺癌9250（规格：10ml:100mg）帕博利珠单抗可瑞达 Keytruda默沙东制药2018/7/20黑色素瘤、非小细胞肺癌17918（规格：4ml:100mg）特瑞普利单抗拓益君实生物2018/12/17黑色素瘤7200（规格：6ml:240mg）信迪利单抗达伯舒信达生物2018/12/24经典性霍奇金淋巴瘤7838（

21、规格：10ml:100mg）卡瑞丽珠单抗艾立妥恒瑞医药2019/5/29经典性霍奇金淋巴瘤19800（规格：200mg)资料来源：Insight，信达证券研发中心、除此以外，已经提交上市申请的还有百济神州的BGB-A317，阿斯利康的 Imfinzi，和罗氏的 Tecentriq。靶点商品名公司报产适应症PD-1BGB-A317百济神州经典性霍奇金淋巴瘤靶点商品名公司报产适应症PD-1BGB-A317百济神州经典性霍奇金淋巴瘤PD-L1Imfinzi阿斯利康非小细胞肺癌PD-L1Tecentriq罗氏制药-资料来源：Insignt，信达证券研发中心3444diSKeud（、minieei（4（

22、BBA17（。目前国内还在临床阶段的产品较多，产品临床数据优异、销售渠道较广的药企将获得一定的市场，但失去了先发优势，将面临较大的竞争压力。靶点编号公司研发阶段PD-1AK-105康方天成III 靶点编号公司研发阶段PD-1AK-105康方天成III 期PD-1HLX-10复宏汉霖III 期PD-1GLS-010哈尔滨誉衡II 期PD-1GB226嘉和生物II 期PD-1CS-1003基石药业I 期PD-L1KN-035康宁杰瑞III 期PD-L1CS-1001基石药业III 期PD-L1SHR-1316恒瑞医药III 期PD-L1TQB2450正大天晴III 期PD-L1KL-A167科伦集

23、团II 期PD-L1ZKAB001兆科药业I 期PD-L1JS003君实生物IND 获批资料来源：CDE，信达证券研发中心整理适应症布局：2015 392.9 10 3.9%2.5%我国除了肺癌以外，胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌均是高发病率、高死亡率的病种，对治疗方案需求大，也是药企主要的研发重心。除了获批适应症，各药企均在布局多适应症。图 6：2015 年中国肿瘤发病数比例资料来源：国家癌症中心，信达证券研发中心图 7：2015 年中国肿瘤死亡数比例资料来源：国家癌症中心，信达证券研发中心表 10：恒瑞医药艾立妥主要适应症布局适应症单药/联合用药研发阶段地区晚期肝细胞癌联合 FOLFOX4I

24、II 期中国复发转移三阴乳腺癌联合 APTN 及氟唑帕利I 期中国IV 期 KRAS 突变非鳞非小细胞肺癌联合阿帕替尼II 期中国胃癌或胃食管交界处癌单药III 期中国晚期肝细胞癌联合阿帕替尼III 期国际多中心试验晚期泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤联合苹果酸法米替尼II 期中国软组织肉瘤联合甲磺酸阿帕替尼II 期中国复发或转移性鼻咽癌联合化疗III 期中国晚期食管癌联合化疗III 期中国非小细胞肺癌联合 BP102II 期中国IV 期鳞状非小细胞肺癌单药III 期中国转移性结直肠癌联合贝伐单抗和 XELOXII 期中国晚期肝细胞癌联合 FOLFOX4III 期中国经二线及以上化疗失败的复发或转移的鼻

25、咽癌患者单药II 期中国胃癌或胃食管交界处癌单药II 期中国肝细胞癌联合阿帕替尼II 期中国小细胞肺癌联合艾坦II 期中国晚期肝细胞癌单药III 期中国复发或难治性结外 NK/T 细胞淋巴瘤（鼻型）单药II 期中国肝细胞肝癌联合放疗其它中国局部晚期食管鳞癌联合放疗其它中国晚期胃癌和肝细胞癌联合阿帕替尼其它中国复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤单药II 期中国晚期食管癌单药III 期中国非小细胞肺癌联合化疗III 期中国复发或转移性鼻咽癌单药I 期中国非小细胞肺癌单药II 期中国晚期肝癌联合阿帕替尼II 期中国晚期非小细胞肺癌联合阿帕替尼II 期中国晚期肝细胞癌单药II/III中国黑色素瘤单药I 期

26、中国资料来源：Insight，恒瑞医药公告，信达证券研发中心表 11：君实生物拓益主要适应症布局适应症单药/联合用药研发阶段地区黑色素瘤（二线）单药上市中国黑色素瘤（一线）单药III 期中国非小细胞肺癌联合化疗III 期中国三阴性乳腺癌（TNBC）联合白蛋白紫杉醇III 期中国肝细胞癌（辅助治疗）单药III 期中国食管鳞癌联合化疗III 期中国鼻咽癌联合化疗III 期国际多中心鼻咽癌单药II 期中国胃癌单药II 期中国尿路上皮癌单药II 期中国肝细胞癌（新辅助治疗）单药I 期中国淋巴瘤单药I 期中国三阴性乳腺癌单药I 期中国资料来源：Insight，君实生物公告，信达证券研发中心适应症单药/联合用药研发阶段适应症单药/联合用药研发阶段地区非鳞状非小细胞肺癌联合化疗III 期中国鳞状非小细胞肺癌单药III 期中国非鳞状非小细胞肺癌单药III 期中国肝细胞癌联合 IBI305II/III 期中国食管癌联合 TP 方案III 期中国胃及胃食管交界腺癌联合 XELOXIII 期中国资料来源：Insight，信达生物公告，信达证券研发中心PD-1 PD-1 PD-1 市场定价：