稳定性冠心病仍然需要积极降胆固醇治疗

1、从斑块和临床终点证据角度，详解冠心病患者的降脂治疗策略1血脂检测项目基本检测项目：TC,TG,HDL-C,LDL-C对于任何需要进行心血管危险性评价和给予降脂药物治疗的个体，都应进行这四项检测其他检测项目非HDL-C小而密的LDL脂蛋白(a)载脂蛋白AI载脂蛋白B2LDL-C与动脉粥样硬化的关系 近年来大量研究已证实LDL-C是致动脉粥样硬化（Atherosclerosi AS）的基本因素，并在动脉粥样硬化的发生和发展中具有重要作用。同时，有研究认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而LDL-C可能是这种慢性炎症的始动和维持的基本要素。3Circulation.2001，104:365-37

2、2N Engl J Med.1999，340:115-126.动脉粥样硬化的进程单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损CRP: C反应蛋白LDL-C: 低密度脂蛋白42008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care5JACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者包括：1)已知CVD；2

3、)糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史6纵观NCEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lower and lowerNCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;

4、285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP III更新ATP IATP III1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C100mg/dLCHD患者，如基线LDL-C100mg/dL,可选择使LDL-C0.05ACS稳定性心绞痛15ACS住院患者中，近60%是既往已确诊的冠心病患者赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告曾确诊冠心病58北京，1994-2002年16对稳定性冠心病患者，如何才能稳定斑块？17进展逆转2.7%-0.4%#Steven E. Nissen

5、,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显著进展P=0.001与基线相比无显著差异P=0.98-0.4%REVERSAL研究：阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展18虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080LDL-C降低幅度50%，方能阻断斑块进展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%LDL-C改变动脉粥样硬化斑块改变.mm3两个治疗组 (阿托伐他汀，普伐他汀，N=502

6、)19ESTABLISH研究：阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转Circulation. 2004;110:1061-1068阿托伐他汀-13.1与基线比显著逆转P0.0001常规治疗组与基线比显著进展P=0.02768.7p0.00011050-5-10-15-20逆转斑块体积变化百分比（%）进展202008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL， 动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将

7、LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。JACC 2008;51(15):1512-152421降脂+改善内皮功能抗炎抗氧化Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.除降脂作用外，他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块2220斑块体积变化, mm3151050-5-15-20普伐他汀组 (n=249)阿托伐他汀组 (n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降

8、低 50% 斑块仍在进展。LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限LDL-C变化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080REVERSAL：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展23Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比变化 (%)P2XUNL）Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:6

9、74-678ARMYDA-1:阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？ 前瞻性、随机、双盲、对照研究25Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678P=0.006P=0.0011-2ULN5ULN安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀010203040CK-MB（）010203040TnI（）CK-MB肌钙蛋白50阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组2-5ULN确诊心肌梗死: 以CK-MB水平升高大于正常上限倍为标准心梗发生率: 阿托伐他汀组为5% 安慰剂组为18% (P=0.025)26European Heart Journal (20

10、06) 27, 13411381 他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。 2006 ESC稳定型冠心病防治指南ESC 稳定性心绞痛治疗指南：专门论及阿托伐他汀的降脂外作用27为什么对CHD患者，指南推荐的LDL-C目标值越来越低？动脉粥样

11、硬化斑块的病理生理机制动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变稳定性心绞痛患者斑块稳定积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定/逆转斑块 临床终点的循证证据285070901101301501701904SLIPIDCAREHPS研究开始和结束时的LDL-C 水平 (mg/dL)辛伐20-40 mg普伐40 mg普伐40 mg辛伐40 mg 27% 24% 24% 34%相对风险降低*引用的终点（非主要终点）: 4S =冠心病死亡、非致命性心梗、心脏复苏; LIPID, CARE, and HPS=冠心病死亡和非致命性心梗.Scandinavian Simvastatin Surviva

12、l Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. NEngl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22.他汀 vs. 安慰剂早期安慰剂对照研究均显示：他汀对稳定性冠心病患

13、者获益确切29开始入选 1998年1月停止入选 1999年11月研究结束 2001年12月阿托伐他汀 10-80 mg/d(平均剂量24mg/d, n=800) 常规治疗 (n=800)thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros.有冠心病的高胆固醇血症患者(n=1600)(经过6周低脂饮食LDL-C 100mg/dL2.59 mmol/L)GREACE研究：针对CHD患者，在希腊进行的独立研究主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、PTC

14、A/CABG、充血性心衰）、脑卒中平均随访3年30thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中阿托伐他汀24mg：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-10031坚持长期强化治疗（积极降脂治疗）有助于伴高胆固醇血症的冠心病患者达到NCEP治疗目标（95%达标），

15、并显著降低心血管病残率、冠脉死亡率、卒中和总死亡的风险(4359%)。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 长期强化治疗，获益显著32其后的他汀研究，需要回答的问题：对稳定性冠心病患者，the lower, the better？4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀筛查TNTLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3

16、.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)？33TNT研究：阿托伐他汀积极治疗，CHD患者是否获益更多？中位随访时间4.9年N=10001阿托伐他汀 80 mg/天阿托伐他汀 10mg/天有CHD病史LDL-C: 100 mg/dL (2.59mmol/L)随机、双盲到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中主要终点患者群Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,35234阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降得更低，进一步降低事件风险主要心血管事件累积发生率

17、相对危险降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14354S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治疗

18、 P = 安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例TNT：阿托伐他汀80 mgTNT：阿托伐他汀10 mg辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀筛查TNTLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)，仍可显著获益36治疗目标值 mg/dL（mmol/L)LDL-C80 (2.07)极高危: 1)急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C100 (2.59)高危: 1) 冠心病或其等危症 2) 10年危险性10-15%LD

19、L-C130 (3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危:（10年危险性5%）危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页2007年中国成人血脂异常防治指南推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极372007年WHO心血管病预防指南明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生38为什么对CHD患者，指南推荐的LDL-C目标值越来越低？动脉粥样硬化斑块的病理生理机制动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变稳定性心绞痛患者斑块稳定积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定/逆转斑块 临床终点的循证证据大量研究均支持，LDL-C“低一些，好一些”指南推

20、荐，他汀治疗应该长期坚持，持续终生392009 ATP值得期待NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP III更新ATP IATP III19932001198820042009ATP着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C100mg/dLCHD患者，如基线LDL-C100mg/dL,可选择使LDL-C70mg/dL？40CURVESNASDACPediatrics

21、Study降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVE IT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过400项临床研究项目入选患者超过80,000名阿托伐他汀，在CHD患者中

22、积累了广泛的循证证据41ACC 2008快讯：血脂领域聚焦 ACC 2008芝加哥，美国 (3.28- 4.1)42DUAAL研究：在稳定性心绞痛患者中，阿托伐他汀积极治疗能强效且持续的减少缺血事件随机、双盲、多国参与研究稳定性心绞痛患者(n=311)，阿托伐他汀80mg，随访26周与基线相比，阿托伐他汀80mg： 降低平均缺血事件次数近70% 降低总的缺血持续时间超过60% 60%的患者至研究结束时所有缺血事件彻底消除43ENHANCE研究：依折麦布+辛伐他汀并无额外获益杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年结果：尽管依折麦布组可以显著降低LDL-C和CRP，但两组间主要终点无显著差异0.800.750.700.650.600.0006121824月颈动脉IMT平均改变(mm)辛伐他汀 /依折麦布辛伐他汀John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-4344ENHANCE研究ENHANCE的讨论：Statins Remain First Line “在临床实践中,已发现一些患者以小剂量他汀+依折麦布作为起始治疗,因而错过了可能更为有效的大剂量他汀治疗，我们不得不说,在ENHANCE结