学龄前儿童口服孟鲁司特治疗哮喘急性发作

1、学龄前儿童口服孟鲁司特治疗哮喘急性发作Oral montelukast treatment of preschool-aged children with acute asthma.Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.研究设计研究目的在2-5岁出现轻至中度哮喘急性发作的儿童中，探索在短效2受体激动剂基础上加用孟鲁司特4mg咀嚼片作为初始治疗的安全性和有效性。研究设计一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。研究对象51例2-5岁的间歇性哮喘患儿，这些患儿仅按需使用短效2受体激动剂。研究方案临床医师对

2、到达医疗中心的患者进行检查并评估肺指数（PI）评分。基线时PI评分6且出现轻至中度哮喘急性发作（按照GINA标准）的患者允许进入研究。患者在第1次沙丁氨醇（0.15mg/kg）雾化治疗后，随机接受孟鲁司特4mg咀嚼片（n=25）或安慰剂（n=26）治疗。1名接受孟鲁司特治疗的患者因用药15分钟后出现呕吐而退出研究。在第1个小时内每隔20分钟和180分钟时，沙丁氨醇雾化吸入再加2倍剂量。第1个小时后研究人员评估患者的口服激素需求，如果PI评分4分，则给予患者口服强的松（1mg/kg）。哮喘急性发作的严重程度通过PI评分评估，于20、40、60、90、120、180和240分钟时评估。在240分钟

3、时患者决定是否需要住院。研究时间240分钟。研究终点肺指数评分，这项评分共评估5项参数，分别为吸入空气量、喘息、胸骨凹陷程度、腹式呼吸和血氧饱和度，评分最大值为10分；呼吸频率；脉搏。1. Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.从90分钟起，孟鲁司特显著改善肺指数评分一项在51名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示1：1. Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.P=0.01P=0.008P=0.02P=0

4、.048Adapted from Harmanci K, et al (2006) 肺指数评分较基线的变化情况一项在51名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示1：1. Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.主要终点结果：与安慰剂相比，从90分钟起孟鲁司特治疗患者的PI评分明显更低（P=0.01），并在120、180和240分钟内维持疗效（分别为P=0.008，P=0.02和P=0.048）。时间 (分钟)P=0.12P=0.01P=0.003P=0.002P=0.002P=0.009P=0.02呼

5、吸频率较基线的变化情况一项在51名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示1：1. Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.P=0.50P=0.19P=0.04P=0.04P=0.03P=0.047P=0.74主要终点结果：与安慰剂相比，从90分钟起孟鲁司特治疗患者的PI评分明显更低（P=0.01），并在120、180和240分钟内维持疗效（分别为P=0.008，P=0.02和P=0.048）。时间 (分钟)脉搏较基线的变化情况一项在51名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示1：1. Harmanc

6、i K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.P=0.77P=0.06P=0.009P=0.006P=0.003P=0.004P=0.14主要终点结果：与安慰剂相比，从90分钟起孟鲁司特治疗患者的PI评分明显更低（P=0.01），并在120、180和240分钟内维持疗效（分别为P=0.008，P=0.02和P=0.048）。口服激素和住院需求孟鲁司特组(n=24)安慰剂组(n=26)P值需要口服激素的患者比例20.8%38.5%0.22需要住院的患者120.34一项在51名2-5岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示1：1.

7、Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.主要终点结果：与安慰剂相比，从90分钟起孟鲁司特治疗患者的PI评分明显更低（P=0.01），并在120、180和240分钟内维持疗效（分别为P=0.008，P=0.02和P=0.048）。研究结论轻至中度哮喘急性发作的学龄前儿童在短效2受体激动剂基础上加用孟鲁司特4mg咀嚼片作为初始治疗，可能有更多临床获益。1. Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.PREVIA研究孟鲁

8、司特减少2-5岁间歇性哮喘患儿哮喘急性发作Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma.Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.研究设计研究目的在2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中，探讨孟鲁司特预防病毒诱发性哮喘急性发作的疗效。研究设计在23个国家的68个医疗中心开展的随机、双盲、平行分组研究。研究对象549例2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿，这些症状主要由上呼

9、吸道感染（普通感冒）引起。研究方案研究包括1周筛选期，2周单盲、安慰剂导入期和48周双盲治疗期。导入期后，患者随机接受孟鲁司特4mg咀嚼片，每日1次（若患者年龄满6岁，给予5mg咀嚼片，n=278）或安慰剂（n=271）治疗。研究时间12个月（2周导入期 + 48周治疗期）。研究终点主要研究终点：哮喘急性发作次数，哮喘急性发作定义为任意连续3天出现日间症状，并同时出现以下一种情况：受体激动剂使用2次/天，或使用口服/吸入糖皮质激素作为急救药物1天，或因哮喘而住院。次要研究终点：口服/吸入糖皮质激素治疗的次数、急性发作的持续时间、无哮喘天数、急性发作的严重程度、外周血嗜酸性粒细胞计数、发生一次急

10、性发作的患者比例、第一次出现急性发作的时间和哮喘相关资源的使用情况。2. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.孟鲁司特显著减少哮喘急性发作频率31.9%(P0.001)一项在549名2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中开展的研究显示2：2. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.孟鲁司特显著降低ICS使用频率39.8%(P=0.027)一项在549名2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中开展的研究显示2：2. B

11、isgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.主要终点结果：孟鲁司特组患者的平均哮喘急性发作频率为1.60次/年，安慰剂组为2.34次/年，与安慰剂相比，孟鲁司特显著降低哮喘急性发作达31.9%（P0.001）。孟鲁司特显著延缓第一次哮喘急性发作时间一项在549名2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中开展的研究显示2：2. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.Adapted from Bisgaard H, et al

12、(2005)主要终点结果：孟鲁司特组患者的平均哮喘急性发作频率为1.60次/年，安慰剂组为2.34次/年，与安慰剂相比，孟鲁司特显著降低哮喘急性发作达31.9%（P0.001）。1.00.00无哮喘急性发作的患者比例0.80.60.40.224681012月孟鲁司特组安慰剂组Log-rank检验：P=0.024孟鲁司特显著降低哮喘发作风险一项在549名2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中开展的研究显示2：2. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.Adapted from Bisgaard H, et

13、al (2005)主要终点结果：孟鲁司特组患者的平均哮喘急性发作频率为1.60次/年，安慰剂组为2.34次/年，与安慰剂相比，孟鲁司特显著降低哮喘急性发作达31.9%（P0.001）。月134567891011122急性哮喘发作的患者比例 (%)151050孟鲁司特组安慰剂组冬季春季夏季秋季P=0.017孟鲁司特显著减少外周血嗜酸性粒细胞计数一项在549名2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中开展的研究显示2：2. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.主要终点结果：孟鲁司特组患者的平均哮喘急性发作频率为

14、1.60次/年，安慰剂组为2.34次/年，与安慰剂相比，孟鲁司特显著降低哮喘急性发作达31.9%（P0.001）。P=0.010孟鲁司特与安慰剂的安全性相似一项在549名2-5岁有间歇性哮喘症状史的患儿中开展的研究显示2：主要终点结果：孟鲁司特组患者的平均哮喘急性发作频率为1.60次/年，安慰剂组为2.34次/年，与安慰剂相比，孟鲁司特显著降低哮喘急性发作达31.9%（P0.001）。2. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.研究结论孟鲁司特显著减少2-5岁间歇性哮喘患儿的哮喘急性发作，并延缓哮喘急

15、性发作时间。2. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315-322.在6-14岁轻度哮喘患儿中比较孟鲁司特和氟替卡松控制哮喘的疗效Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study.Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.MOSAIC研

16、究研究设计研究目的在6-14岁轻度持续性哮喘患儿中，通过哮喘无急救天数（RFDs）来比较口服孟鲁司特和吸入氟替卡松控制哮喘的疗效。研究设计在亚洲、非洲、北美洲和南美洲24个国家的104个医疗中心开展的随机、双盲、双模拟、平行分组的非劣效性研究。研究对象994例6-14岁临床哮喘史12个月的轻度持续性哮喘患儿（按照GINA定义）。研究方案4周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受孟鲁司特5mg咀嚼片，每日1次睡前服用（若患者年龄满15岁，给予10mg片剂，n=495）或吸入氟替卡松100g，每日2次（n=499）治疗。治疗期间患者按需使用短效2受体激动剂（沙丁胺醇）。研究时间12个月。研究终点主要研

17、究终点：1年中哮喘无急救天数比例，一个哮喘无急救天定义为任意一天不使用急救药物（受体激动剂、全身糖皮质激素或其他哮喘急救药物）以及无哮喘相关的医疗资源利用（非计划就诊、急诊或住院）。次要研究终点：支气管扩张剂使用前第一秒用力呼气量（FEV1）预期值较基线的变化、需要使用非受体激动剂的其他哮喘治疗药物的患者比例、出现哮喘发作的患者比例、受体激动剂平均使用天数比例、外周血嗜酸性粒细胞计数较基线的变化。3. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.孟鲁司特增加无急救天数不亚于吸入氟替卡松一项在994名6-14岁的轻度持续性哮喘

18、患儿中开展的研究显示3：3. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.LS平均差异为-2.8% (95% CI：-4.7% - -0.9%)两个治疗组FEV1的改善情况一项在994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示3：3. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.Adapted from Garcia Garcia ML, et al (2005)主要终点结果：孟鲁司特组患者1年中哮喘无急救天数比例为84.0%，较基线增加22.4%

19、(95% CI: 20.9% - 23.9%)，氟替卡松组为86.7%，较基线增加25.2% (95% CI: 23.7% - 26.7%)。最小二乘（LS）平均差异为-2.8% (95% CI: -4.7% - -0.9%)，这个差异小于每月1天，同时95% CI的下限高于-7%，证实孟鲁司特不亚于吸入氟替卡松。P=0.232孟鲁司特显著降低外周血嗜酸性粒细胞计数一项在994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示3：3. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.主要终点结果：孟鲁司特组患者1年中哮喘无急救天数

20、比例为84.0%，较基线增加22.4% (95% CI: 20.9% - 23.9%)，氟替卡松组为86.7%，较基线增加25.2% (95% CI: 23.7% - 26.7%)。最小二乘（LS）平均差异为-2.8% (95% CI: -4.7% - -0.9%)，这个差异小于每月1天，同时95% CI的下限高于-7%，证实孟鲁司特不亚于吸入氟替卡松。基线12月基线12月P0.001P0.001身高因素一项在994名6-14岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示3：3. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.Adap

21、ted from Garcia Garcia ML, et al (2005)主要终点结果：孟鲁司特组患者1年中哮喘无急救天数比例为84.0%，较基线增加22.4% (95% CI: 20.9% - 23.9%)，氟替卡松组为86.7%，较基线增加25.2% (95% CI: 23.7% - 26.7%)。最小二乘（LS）平均差异为-2.8% (95% CI: -4.7% - -0.9%)，这个差异小于每月1天，同时95% CI的下限高于-7%，证实孟鲁司特不亚于吸入氟替卡松。P=0.018研究结论孟鲁司特有效改善6-14岁儿童轻度持续性哮喘，在降低哮喘急救天数方面，孟鲁司特不亚于吸入氟替卡松

22、。3. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics. 2005;116(2):360-369.一项比较布地奈德混悬液和孟鲁司特治疗轻度持续性哮喘患儿的研究Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukast in young children with mild persistent asthma.Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.研究设计研究目的在2-8岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患

23、儿中，比较布地奈德混悬液和孟鲁司特的长期疗效与安全性。研究设计在美国55个医疗中心开展的随机、活性对照的开放性研究。研究对象395例2-8岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿。患儿在导入期间必须满足以下条件：在连续7天内，至少3天哮喘症状评分（日间+夜间）2分，至少3天使用了2受体激动剂。研究方案在为期3-21天的导入期后，患儿随机接受布地奈德混悬液0.5mg，每日1次（n=197）或孟鲁司特4mg或5mg，每日1次（n=198）治疗52周。出现轻度哮喘急性发作时，患者于每日清晨加用1次布地奈德混悬液0.5mg雾化吸入治疗，持续14天；出现重度发作时，患者接受口服激素治疗，持续3-10天。研究时

24、间52周。研究终点主要研究终点：52周内患儿因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间。次要研究终点：12周和26周内患儿因哮喘急性发作而第一次额外用药的时间，12周、26周和52周内第一次出现哮喘急性发作的时间，52周内哮喘急性发作的发生率，哮喘症状评分，急救药物使用，呼气峰流速（PEF），患者回答问卷的结果，医生以及家长的整体评估等。4. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.口服孟鲁司特控制哮喘的52周疗效与雾化吸入布地奈德相当两个治疗组52周内因哮喘急性发作而首次额外用药的时间没有显著性差异 (P=0

25、.285)两个治疗组52周内未额外用药的患者比例相近4. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.一项在395名2-8岁的轻度持续性哮喘或反复性喘息患儿中开展的研究显示4：*未校正值P=0.05Adapted from Szefler SJ, et al (2007)1.000.850.700.550.400.250481216202428323640444852未额外用药的可能性预计值随机分组后的时间 (周)孟鲁司特 (n=197)布地奈德混悬液 (n=196)*研究结论在2-8岁轻度哮喘患儿中，孟鲁司

26、特和布地奈德混悬液均是有效的、耐受性良好的长期控制药物。4. Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5):1043-1050.孟鲁司特作为低剂量吸入性糖皮质激素的替代治疗药物，对轻度哮喘的管理：一项开放性的有效性研究Montelukast as an alternative to low-dose inhaled corticosteroids in the management of mild asthma (the SIMPLE trial): an open-label effectiveness trial.McIvor

27、 RA, et al. Can Respir J. 2009;16 (Suppl A):11A-16A.SIMPLE研究研究设计研究目的在接受吸入性糖皮质激素（ICS）治疗但是哮喘仍然控制不佳或对治疗不满意的轻度哮喘患者中，评估孟鲁司特的有效性。研究设计在加拿大85个医疗中心开展的前瞻性队列、开放性的IV期研究，包括调查阶段和治疗阶段。研究对象534例6岁的轻度持续性哮喘，并接受低剂量ICS（氟替卡松250g/日或其他等效ICS）治疗的患者。研究方案调查阶段旨在估计哮喘症状未控制或对当前ICS治疗不满意的患者比例，这些患者需要满足以下条件：年龄6岁，确诊为轻度持续性哮喘（轻度哮喘的定义是哮喘症

28、状复发，但不是每天有症状，并出现可能影响患者日常活动和夜间睡眠的急性发作），接受低剂量ICS治疗6周，第一秒用力呼气量（FEV1）80%预期值，报告哮喘症状控制不佳、对当前ICS治疗不满意或不愿意继续使用ICS治疗。完成调查阶段的患者允许进入治疗阶段，患者口服孟鲁司特替代ICS治疗，6-14岁哮喘患者口服孟鲁司特5mg，每日1次，15岁患者口服孟鲁司特10mg，每日1次。研究中允许使用短效2受体激动剂作为急救药物，临床评估于基线（0周）和第6周进行。研究时间6周。研究终点主要研究终点：孟鲁司特治疗6周后达到或维持哮喘症状控制的患者比例，哮喘症状控制定义为不出现加拿大哮喘共识（CAC）指南中概述

29、的全部症状。次要研究终点：哮喘控制调查问卷（ACQ）评分的绝对变化、医生和患者对治疗的满意度、依从性，并进一步评估孟鲁司特的安全性和耐受性。5. McIvor RA, et al. Can Respir J. 2009;16 (Suppl A):11A-16A.孟鲁司特显著改善哮喘症状控制一项在534名6岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示5：5. McIvor RA, et al. Can Respir J. 2009;16 (Suppl A):11A-16A.P0.001孟鲁司特显著降低ACQ评分主要终点结果：孟鲁司特替代ICS治疗6周后，达到或维持哮喘症状控制的患者比例从基线14.8%

30、上升至57.5%（P0.001），患者的哮喘症状控制获得显著改善。P0.001一项在534名6岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示5：5. McIvor RA, et al. Can Respir J. 2009;16 (Suppl A):11A-16A.孟鲁司特显著改善整体满意度主要终点结果：孟鲁司特替代ICS治疗6周后，达到或维持哮喘症状控制的患者比例从基线14.8%上升至57.5%（P0.001），患者的哮喘症状控制获得显著改善。一项在534名6岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示5：5. McIvor RA, et al. Can Respir J. 2009;16 (Suppl

31、A):11A-16A.P0.001患者的依从性明显改善主要终点结果：孟鲁司特替代ICS治疗6周后，达到或维持哮喘症状控制的患者比例从基线14.8%上升至57.5%（P0.001），患者的哮喘症状控制获得显著改善。P0.001一项在534名6岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示5：5. McIvor RA, et al. Can Respir J. 2009;16 (Suppl A):11A-16A.研究结论孟鲁司特可有效治疗轻度哮喘患者，且耐受性良好。轻度哮喘患者若应用低剂量ICS后症状仍未控制或对ICS治疗不满意，可换用孟鲁司特治疗。5. McIvor RA, et al. Can Res

32、pir J. 2009;16 (Suppl A):11A-16A.孟鲁司特、倍氯米松、安慰剂治疗青春期前儿童哮喘，线性生长率比较：一项56周的随机、双盲研究Linear growth in prepubertal asthmatic children treated with montelukast, beclomethasone, or placebo: a 56-week randomized double-blind study.Becker AB, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(6):800-807.研究设计研究目的评估孟鲁司特与

33、倍氯米松治疗青春期前儿童哮喘（为期1年），对线性生长率的影响。研究设计在全球30个医疗中心开展的两期、随机、双盲、双模拟、平行分组研究。研究对象360例青春期前（6-9岁）轻度持续性哮喘患儿。研究方案研究包括3周筛选期，16周单盲、安慰剂导入期和56周双盲治疗期。患者随机接受孟鲁司特5mg，每日1次（n=119）、倍氯米松200g，每日2次（n=120）或安慰剂（n=121）治疗。研究人员每隔8周测量一次患儿的身高。研究时间72周（16周导入期+56周治疗期）。研究终点主要研究终点：患儿在56周双盲治疗期内的线性生长率。6. Becker AB, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(6):800-807.孟鲁司特不影响儿童生长速率一项在360名6-9岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示6：6. Becker AB, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(6):800-807.Adapted from Becker AB, et al (2006)孟鲁司特5 mg/日 (n=116)倍氯米松400 g/日 (n=117)安慰剂 (n=112)导入期-19周-8-16081624324048567-36543210-1-2身高变化 (c