临床研究设计的关键问题对照的设置与分组选择

1、临床研究设计的关键问题对照的设置与分组选择 体外研究动物研究病例个案报告系列病例报告病例对照研究分析性队列研究临床证据强度金字塔RCT系统评价试验性研究观察性研究yes随机化？研究者实施干预？分析性研究设立对照？no非随机对照实验随机对照试验yesno描述性研究noyes研究时态？病例对照研究横断面研究队列研究过去将来现在果因果因果因因临床试验设计果临床医学研究分类观察研究以病人为研究对象、前瞻性或回顾性、非随机的观察对比研究。（用统计分析方法分析资料中的混杂因素）试验研究以病人为研究对象、前瞻性、随机对照的验证性研究。（用统计设计原则控制临床研究中存在的偏倚）Recombinant lute

2、inizing hormone priming in earlyfollicular phase for women undergoing in vitrofertilization: Systematicreview and meta-analysisLinli Hu1,*, Zhiqin Bu1,*, Keyan Wang2 and Yingpu Sun1临床试验设计原则随 机(Randomization)对 照(Control)重 复(Sample size)临床试验中实施随机化时点纳入/排除标准知情同意随机化符合是BA常用的随机化方法1 简单随机化（Simple Randomizati

3、on）2 限制性随机化（Restricted Randomization）2.1 区组随机化 (Block Randomization)2.2 分层随机化 (Stratified Randomization)2.3 分层区组随机化 (Stratified Block Randomization)3 动态随机化 (Adaptive Randomization)3.1 瓮法（Urn） 3.2 最小化法（Minimization）受试者编号随机数分组001120A002 87B003 65B004 13 B005 22A006138A007 11B008131B240 2A简单随机化简单随机化优缺点

4、优点最大限度的保持分组的不可预测性操作简单、易于实现缺点不能保证中心内组间分配比例均衡提前结束试验时有可能组间分配比例严重失衡长周期试验难以避免季节、基础治疗手段更新等因素的影响受试者编号随机数分组0012A0021B0034A0043B0054A0062A0071B0083B237 4A238 1B239 3B240 2A区组随机化区组1区组2区组40区组随机化优缺点优点提前结束试验时能保证组间分配比例基本均衡可以避免长周期试验季节、基础治疗手段的更新等试验结果的影响缺点分组的不可预测性降低不能保证中心内组间分配比例均衡不能确保重要影响因素基线时均衡可比受试者编号性别年龄随机数分组101男5

5、02A102男501B103男504A104男503B201女504A202女502A203女501B204女503B421女=50 4A422女=50 1B423女=50 3B424女=50 2A分层区组随机化层1层2层3分层（区组）随机化优缺点优点能确保重要影响因素基线时均衡可比如果设置区组，提前结束试验时能保证组间分配比例基本均衡如果设置区组，可以避免长周期试验季节、基础治疗手段更新等因素的影响缺点操作比较复杂，如果设置区组操作更困难，可能严重影响试验进度如果不设置区组不能保证中心内组间分配比例均衡，有可能引入中心偏倚受试者编号中心编号随机数分组001012A002011B003014A

6、004013B005014A006012A007011B008013B23706 4A23806 1B23906 3B24006 2A中心分层区组随机化区组1区组2区组40中心分层区组随机化优缺点优点能保证中心内组间分配比例均衡提前结束试验时能保证组间分配比例基本均衡可以避免长周期试验季节、基础治疗手段更新等因素的影响缺点操作相对简单分组的不可预测性降低不能确保重要影响因素基线时均衡可比分层随机化讨论多中心试验中，中心一般作为分层因素之一理论上统计分析时应当考虑到随机化因素，如果不考虑分层因素，可能会使试验的功效降低分层不能过多，否则会导致随机化失败层内应使用限制性随机化方法（如区组随机），否

7、则难以达到预期的目的。动态随机化(Adaptive Randomization)在试验过程中，每名受试者分到各组的概率不是固定不变的。下一个病人的分组概率，受已入组病例在各组中分布的影响。能较好的控制人为因素对随机化过程的影响常用的动态随机化方法偏币法（Biased Coin）之瓮法 (Urn Designs)最小化法(Minimization，Pocock & Simon, Biometrics, 1975)随机化方法1、中心分层区组随机化 随机数字一般利用SAS软件产生2、中央随机化 IWRS 、IVRS盲态程度盲法在随机对照试验中是避免有效的手段之一。单盲是指受试者不知道自己接受了何种处

8、理如果研究者、评价者以及任何试验相关人员在试验的全过程中均不知道试验分组，这类试验成为双盲试验。对照的类型1、安慰剂对照（优效）2、阳性对照（优效或非劣效）3、剂量组间对照（0剂量组，剂量效应关系，优效或非劣效）4、历史对照（单组目标值法）安慰剂对照的思考安慰剂对照是发现药物有效性和安全性的最直接、最经济的手段在药物有效性未知的情况下,安慰剂对照不存在明显的伦理学风险IDMC(独立数据监测委员会）的设置能有效保护受试者的权益采用适当的技术手段，如早期脱离技术(early escape)，随机撤药（randomized withdraw)能有效的保护受试者早期脱离技术是指预先设定的受试者因治疗无

9、效(LOE)早期出组准则：设定保守的早期脱离出组时点Tee设定出组标准，如慢性肾炎急性发作治疗大于Tee时点后肾小球滤过率未达到预期值则受试者脱离试验，并给予有效药物治疗。因此脱落的病例视为治疗无效的可评价疗效病例。此设计中脱落率与中位脱落时间将作为重要的次要疗效指标予以评价早期脱离技术清洗期试验组安慰剂访视1访视2访视x访视1访视2访视x随机脱离脱离随机随机随机随 以安慰剂为对照评价某药物治疗支气管哮喘有效性和安全性的临床试验试验中，试验清洗期为-280天，统一采用给定药物进行清洗治疗；治疗时间为084天。为了保护受试者的权益，试验过程中采取早期脱离机制，当受试者被研究者判定为缺乏疗效时可退

10、出本试验。实例 LOE指下列情况之一：哮喘病情恶化（指受试者哮喘症状加重，需要接受除增加缓解药物使用外的其它治疗者）；FEV1较基线（0天）值降低20%及以上者，或FEV1较预计值50%者；在随访前的近7天内连续2次清晨或傍晚PEF下降20%平均基线值（-7到0天的平均值）；在随访前的近7天内，夜间哮喘症状评分2分（至少4晚）或3分（至少2晚）；在随访前的近7天内，白天哮喘症状评分3分，至少4天；受试者自我感觉无效，符合LOE评价标准提出退出临床试验者。实例：LOE规则 实例：试验流程图 辅舒酮清洗治疗随机入组2:1-28天0天是否LOE？试验药物治疗提前退出试验继续药物治疗试验结束84天清洗

11、期 治 疗 期 LOE%： 肺功能指标：实例：疗效评价 FEV1：试验药治疗前后无统计学差异；疗后安慰剂组明显下降。组间差异具有统计学意义(P=0.0356)。PEF：试验药治疗前后无统计学差异；疗后安慰剂组明显下降。组间差异具有统计学意义(P=0.0056)。FVC：试验药和安慰剂治疗前后均无统计学差异。组间差异亦无统计学意义(P=0.6669)。随机撤药技术试验组试验组安慰剂访视1访视2访视x访视1访视2访视x随机脱离脱离包含安慰剂的三臂非劣效设计清洗期安慰剂阳性对照组两样本的非劣效设计 安慰剂 三臂非劣效设计 试验组随机疗效评价主要指标和次要指标 主要指标 是与试验目的有本质联系的，能确

12、切反映药物有效性或安全性的观察指标，主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的准则或标准，应在方案中明确定义。主要指标必须在临床试验方案设计时确定，并用于试验样本含量的估计。 疗效评价 次要指标 是指与试验目的相关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。通常主要指标只有一个，如果存在多个主要指标时，应该在设计方案中，考虑控制I类错误的方法次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。在确证性临床试验中只有在主要指标有统计学意义时才能对次要指标作解释疗效评价假阳性率的意义假阳性率：无效的干预措施经试验错误的证实为有 效的的最大风险! 在注册临床试验中的意义是：管理机构能容忍的根据试验提供的统计学证据错误的批准无效药物或劣效药物上市的最大风险。根据SFDA现行GCP的规定，此风险不高于2.5%。RCT假阳性率的意义（2） 如有多个主要疗效指标、有多组间比较或行期中分析（如成组序贯设计），设计时需采用适当的统计学方法来控制试验总一类错误。果不加以控制，将远超过法规规定的上限。RCT两组比较的类型优效(Superiority): “试验组(