抗磷脂综合征的进展

1、抗磷脂综合征的进展（Updates on Antiphospholipid Syndrome）内容APS概述实验室检查治疗推荐及进展临床表现复杂多变的APSMcCrae KR blood 2010血小板减少血栓形成反复胎儿丢失自身免疫性溶血性贫血网状青斑先兆子痫2006年札幌标准悉尼修订版Lopes, MRU. et al. Rev Assoc Med Bras (1992). 2017 Nov;63(11):994-999.抗体血栓事件病态妊娠1项实验室标准+1项临床标准间隔5年实验室标准临床标准内容APS概述实验室检查治疗推荐及进展抗磷脂抗体谱（aPLs） 临床重要性狼疮抗凝物DRVVTP

2、TTHexagonal phase PLPNP抗2-GP1Domain 1Domain 2-5抗心磷脂抗体IgGIgMIgA其他抗PS/PT抗磷脂酰乙醇胺抗磷脂酰胆碱IgGIgMIgA新的抗体：“诊断标准外”的aPLs抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体（ aPS/PT ）抗2-GP1-D1抗体抗膜联蛋白A5、A2抗体抗磷脂酰乙醇胺抗体（aPE）抗波形蛋白抗体内容APS概述实验室检查治疗推荐及进展APS的治疗APS的标准治疗仍然是华法林抗凝治疗口服抗凝剂对于APS是否有效？利伐沙班在APS中的应用高风险抗体谱（“三阳”）Pengo blood 2018应用利伐沙班组患者的血栓发生率显著高于华法林组，1

3、9% vs. 3%利伐沙班不应用于高风险抗体谱的APS患者利伐沙班在APS中的应用低风险抗体谱Ordi Ros Ann Int Med 2019利伐沙班应用，增加动脉事件的发生利伐沙班并非非劣效于华法林aPL+，血栓形成R利伐沙班（N=95） 华法林（N=95）11.6%6.3%复发性血栓形成未达到非劣效标准APS的治疗APS的标准治疗仍然是华法林抗凝治疗口服抗凝剂对于APS是否有效？无效OAPS的其他治疗OAPS指南外治疗药物目前标准的产科APS治疗（LDA+LMWH）活产率达70%，但仍有30%出现妊娠并发症是否有更好的治疗方案？糖皮质激素孕早期在传统治疗方法的基础上，合用小剂量糖皮质激素

4、，可使难治性aPL相关妊娠丢失者活产率提高至61%大剂量激素和CyA治疗难治性产科APS，目前已被证实无效且有副作用Bramham K. et al. Blood 2011;117(25): 69486951.他汀（Statin）高血脂是传统的心血管危险因素，而且是GAPSS血栓风险评估的评分标准之一他汀可以抑制胆固醇合成和调节炎症反应，减少静脉血栓的发生率研究显示抗磷脂抗体阳性的患者使用氟伐他汀后促炎和促血栓的标志物减少1；普伐他汀可以改善难治性APS患者的妊娠结局2在APS的应用中尚未有定论2. Lefkou, E. et al. J. Clin. Invest. 126, 2933294

5、0 (2016).1. Erkan, D. et al. Ann. Rheum. Dis. 73, 11761180 (2014).羟氯喹（Hydroxychloroquine, HCQ）一项前瞻性药物临床试验显示，对于原发性血栓性APS患者，在VKA （INR 2-3）治疗的基础上，给予HCQ者较对照组血栓事件的发生显著减少(0% v.s 30%, p=0.0086)1在产科APS小鼠模型中，HCQ可以降低血清中C5a的水平，减少胎盘功能不足和胎儿异常的发生2HYPATIA研究3是目前在研的第一个关于APS患者妊娠期使用HCQ是否获益的多中心RCT临床研究，试验预期在2022年结束，期待数据

6、提供更多的用药依据3. Schreiber, K. et al. Semin. Thromb. Hemost. 43, 562571 (2017).2. Bertolaccini, M. L. et al. J. Autoimmun. 75, 3038 (2016).1. Schmidt-Tanguy A. et al. J Thromb Haemost 2013;11(10):19271929.难治性OAPS治疗再次尝试LDA+LMWH治疗其它治疗方法：HCQPred 10mg/d 至14周他汀类（胎盘功能不全者）IVIG（2g/月）（妊娠第5周开始，直至孕33周） 血浆置换（如顽固性OAP

7、S、既往血栓史尤其是既往或新发脑血管事件，以及“三阳” 者） 方案1：孕14周始，每周重复PLEX 3到4次，直至34周进行剖宫产； 方案2：孕24周始，总计进行6次血浆置换，至孕29周进行剖宫产 Tektonidou MG, et al. Ann Rheum Dis 2019;0:19. 难治性OAPS治疗抗磷脂抗体增加胎盘组织中TNF水平，与妊娠丢失有关。在小鼠实验中，阻断TNF可改善妊娠结局病例报道，低分子肝素、阿司匹林和HCQ治疗无效的难治性OAPS，使用阿达木单抗/赛妥珠单抗治疗，获得67%活产率。提示抗TNF治疗可预防与aPL相关的不良产科结局，尚待IMPACT试验的结果（Impr

8、ove Pregnancy in APS with Certolizumab Therapy (ClinicalT Identifier: NCT03152058)Alijotas-Reig J, et al. Semin Arthritis Rheum 2019, 49:314318.APS的治疗APS的标准治疗仍然是华法林抗凝治疗口服抗凝剂对于APS是否有效？无效OAPS的其他治疗：糖皮质激素、他汀、HCQ、IVIG、血浆置换、TNFiAPS的治疗APS的标准治疗仍然是华法林抗凝治疗口服抗凝剂对于APS是否有效？无效OAPS的其他治疗：糖皮质激素、他汀、HCQ、IVIG、

9、血浆置换、TNFi重症APS的非一线治疗药物免疫抑制剂的应用单纯抗凝治疗对微血管病变和无血栓事件的APS患者效果欠佳一旦停止抗凝治疗，复发性血栓形成发生率高系统综述估计，在aPL阳性发生率比aPL阴性者高40%不同研究发生率不同，10-60%即使在抗凝治疗，仍然有小部分患者发生复发性血栓免疫抑制剂的应用不典型APS患者，常采取激素+免疫抑制剂治疗，以RTX或CTX为基础的方案获得最高的缓解率，其他治疗策略包括：IVIG、血浆置换、MMF和（或）AZA对于严重的血小板减少和溶血性贫血，也可选择AZA、MMF、IVIG何时启动免疫抑制剂治疗对象：难治性APS，如：CAPS、微血管APS（弥漫性肺泡

10、出血、aPL肾脏病变、网状青斑样血管病变），和（或）aPL相关的出血表现严重度CAPS多发/复发性血栓形成单一血栓形成aPL阳性携带者CAPS的诊断CAPS分类标准1.3个器官、系统和/或组织受累的证据2.1周内同时出现症状3.实验室证实aPL抗体的存在4.组织病理学证实，至少一个脏器或组织发生小血管栓塞确诊CAPS：符合4条标准可能CAPS：符合3条标准Asherson et al. Lupus 2003; 12:530.除非患者在实验室检查前已经死亡（可能CAPS）或在抗凝时，1周，1月内发生第三次事件（可能CAPS）CAPS的诊断在大多数严重APS患者中难以满足CAPS诊断条件原因：缺乏

11、组织学检查； 没有重复检测aPL； 3个器官受累； 病程1周CAPS的治疗无标准治疗方案通常包括以下至少一种用药：抗凝、激素、IVIG/血浆置换，或其他免疫抑制剂三联治疗方案治疗成功率最高：抗凝+激素+血浆置换和/IVIG治疗N（471）死亡率三联治疗19728.6%其余联合方案27841.1%非上述用药1275%Rodrguez-Pint et al. Rheumatology 2018; 57:1264-70.Ortel et al. Blood 2015; 126:1285-93.难治性APS和CAPS的治疗A. 抗磷脂抗体与构象改变后的2GP1结合于损伤的内皮细胞B. 激活炎症细胞、内

12、皮细胞 促进血栓形成 作用于滋养层和蜕膜细胞C. 促炎因子，促血栓D. 导致炎症、血管病变、血栓形成、病理产科Garcia D & Erkan D, N Engl J Med., 2018.针对抗体的治疗利妥昔单抗B细胞清除，可降低aPL滴度CAPS：75%使用RTX治疗的患者获得缓解也有用于网状青斑血管病变相关的皮肤溃疡、严重的血小板减少和溶血性贫血Berman et al. Autoimmunity rev 2013; 12:1085-90.针对抗体的治疗贝利尤单抗抑制BAFF可预防APS小鼠模型的疾病发生Kahn P et al. Arthritis Rheum 2008, 58:282

13、42834.针对抗体的治疗达雷妥尤单抗（Daratumumab）是CD38单克隆抗体，可清除浆细胞，用于治疗多发性骨髓瘤。在近期的一项研究中，两名难治性狼疮患者每周接受一次达雷妥尤单抗治疗，持续4周，随后用贝利尤单抗维持治疗 四个月。12个月后，抗dsDNA和疫苗诱导的抗体水平下降约60%， 这表明长寿浆细胞的有效清除。其他的临床改善包括狼疮性肾炎、心包炎、自身免疫性溶血性贫血和关节炎。 基于这一研究报道，达雷妥尤单抗，联合肝素和血浆置换，也用于一名复发性静脉血栓栓塞的APS患者，在aPL水平有部分改善Ostendorf L, et al. N Engl J Med 2020, 383:114

14、91155.针对抗体的治疗CART治疗嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗目前在美国获批用于弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤（DLBCL）在一个患有已经使用抗凝治疗的复发性血栓形成的APS和DLBCL患者中，除淋巴瘤的标准化疗方案外，采用CART疗法，该患者治疗前高水平 aCL IgM (80 MPL) 正常化，然而CART治疗与aCL抗体水平的改善，相关性未知Schmelz JL, et al. Br J Haematol 2020,188:e5e8.抗血栓治疗去纤苷（Defibrotide）是一种腺苷受体激动剂，具有抗血栓、抗缺血、抗炎和溶栓特性，在美国被批准用于移植相关的静脉闭塞性疾病大约 20

15、 年前，一名 CAPS 患者应用去纤维苷后达到了完全缓解近期研究表明，去纤苷可以对抗中性粒细胞介导的血栓炎症； 去纤维苷显著抑制中性粒细胞胞外网（NET）形成和静脉血栓形成。鉴于APS患者有微血管内皮功能障碍，去纤苷或其他腺苷受体激动剂今后可以考虑，但有待进一步的机制和临床研究。Ali RA, et al. Arthritis Rheumatol 2021.Burcoglu-ORal A, et al. J Rheumatol 2002, 29:20062011.抗血栓治疗雷帕霉素（Sirolimus，西罗莫司）mTOR抑制剂mTOR 在血小板活化/聚集以及单核细胞中aPL诱导的组织因子和IL

16、-8的表达有一定的作用APS 患者中aCL和抗2GP1导致 S6RP和AKT磷酸化增加，提示APS患者存在内皮细胞mTOR激活可作为三线治疗用于MMF和RTX无反应或不能耐受的APS患者Hollerbach A, et al. Thromb Haemostasis 2019, 119:11471153.难治性APS和CAPS的治疗A. 抗磷脂抗体与构象改变后的2GP1结合于损伤的内皮细胞B. 激活炎症细胞、内皮细胞 促进血栓形成 作用于滋养层和蜕膜细胞C. 促炎因子，促血栓D. 导致炎症、血管病变、血栓形成、病理产科+ 补体激活Garcia D & Erkan D, N Engl J Med.

17、, 2018.补体的作用Breen et al. Thromb Haemost. 2012.与非APS相关的卒中患者相比，C5b-9在aPL阳性的卒中患者升高APS患者血清中Bb和C3a升高然后，这些血清标志物与aPL相关血栓事件的相关性仍然不确定Davis and Bray. Clin Exp Rheumatol. 1992.Devreese et al. Thromb Haemost. 2010.补体的作用Fischetti et al. Blood 2005; 106: 2340-46.研究显示，将aPL阳性患者血清注射给小鼠，可导致血栓形成；而将aPL阳性患者血清注射给小鼠，或者将aP

18、L阳性患者血清注射给补体缺血的小鼠，或者给予补体抑制治疗，均未发现/较少血栓形成提示补体参与了aPL介导的血栓形成CAPS的多重打击模型补体调节基因的突变补体的作用经典途径凝集素途径旁路途径C3C5C3aC5aC5b-9血栓形成D因子抑制剂C5抑制剂依库珠单抗（Eculizumab，C5抑制剂）成功应用于APS的治疗584例CAPS的挽救治疗，成功率74.4%肾移植后预防APS复发和CAPSLonze et al. Am J Transplant. 2014.Lpez-Benjume B, et al. Autoimmun Rev. 2022.APS的治疗APS的标准治疗仍然是华法林抗凝治疗口服抗凝剂对于APS是否有效？无效OAPS的其他治疗：糖皮质激素、他汀、HCQ、IVIG、血浆置换