恩度在实体肿瘤的应用课件

1、重新审视恩度在实体肿瘤的应用 江苏省肿瘤医院 陈嘉2019-07-07提 纲恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤“血管正常化” 作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究血管生成理论的重要研究历程1Ferrara. Nat Rev Cancer 2019; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 19834Mich

2、ael S OReilly Cell, Vol. 88, 277285, January 24, 2019,最初描述血管生成by Dr John Hunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3 1983里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的21971Endostatin（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子 Michael S OReilly, M.D42019Angiogenesis Angiogenesis Angi

3、ogenesis 5Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移Poon RT, et al. J Clin Oncol 2019;19:120725新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin VEGFbFGF PDGFAntiProTumorigenesis

4、 and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2019)Endostatin血管生成启动EndostatinAngiostatin VEGFbFGF PDGFAntiPro血管生成的开关学说Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2019)8内皮抑

5、素内皮抑素 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素 是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。OReilly MS,Folkman J,et al. Cell, 2019;88:277-285Endostatin :一种能抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂Endostatin主要作用靶点 - VEGF/VEGFR2抑制内皮细胞VEGFVEGFR2(KDR/Flk-1)信号通路是恩度的主要作用机制Endostar, a novel recombinant

6、 human endostatin, exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Sep 14;361(1):79-84. Endostatin blocks vascular endothelial growth factor-mediated signaling via direct interaction with KDR/Flk-1. J

7、 Biol Chem. 2019 Aug 2;277(31):27872-9. A.恩度抑制兔动脉环微血管的出芽B.恩度抑制鸡胚微血管的形成10恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，乏氧，药物递送残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长 肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给恩度（Endostar） 存活血管的正常化血浆渗漏组织间压乏氧改善、药物递送抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞恩度联合化疗1 1 2肿瘤治疗的新理念恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体

8、肿瘤的应用研究12ASCO2019恩度III期临床试验Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究Sub-category:Non-Small Cell Lung Cancer Category:Lung Cancer Meeting:2019 ASCO Annual Meeting Session Type and Session T

9、itle:General Poster Session, Lung Cancer Abstract No:7138 Citation:Journal of Clinical Oncology, 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2019: 7138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao 患者生存率(%)时间

10、(月)0361291518 9.9个月14.87个月恩度组对照组4.97个月1.00.20.0OSIII期临床：恩度联合化疗显著延长晚期NSCLC患者OS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2019；8:283-290NP 恩度NPP值中位生存时间（月）14.879.900.0000（总人群*）* 总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者ASCO2019-恩度IV期临床试验研究设计开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC入组2725例临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82

11、%DP：16.18%TP：12.40%初复治初治：1621例(59.66%) 复治：1096例(40.34%)初复治比例1.48：1 主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBRResults of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2019 ,28(15): 759815远期疗效项目PPS95%CIMST（月）17.5716.51, 18.981年生存率 63.68% 2年生存率 39.79% m-TTP（月）7.377.01, 7.8617.57月

12、7.37月恩度IV期Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2019 ,28(15): 7598160 0.5 1 1.5 2Hazard ratio95% CIUnivariatehazard ratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.07

13、40.711-1.0520.585-0.965 初复治 复治 vs 初治 性别 女性 vs 男性年龄（岁） 65 vs 65疾病分期 IV vs III病理诊断腺癌 vs 鳞癌体力状况 80 vs 80化疗方案 NP vs DP GP vs DP TP vs DP预后影响因素分析（COX回归）highlow恩度IV期Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2019 ,28(15): 7598腺癌(95%CI)鳞癌(95%CI)TTP7.577.0

14、4，8.267.346.74，8.32恩度IV期试验：鳞癌患者同样受益Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2019 ,28(15): 7598恩度IV期试验：老年患者同样获益项目NSurvivalTTPMedian95%CI1 yr（SD）2 yr(SD)Median95%CI65岁170718.3216.68,19.9364.58(1.25)39.30(2.09)7.276.88,7.8665岁53116.4814.24,18.2960.8

15、7(2.26)40.81(2.88)7.766.97,8.42项目Hazard ratio95%CI65岁 VS 65岁1.0330.884,1.206Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2019 ,28(15): 7598* 总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者（总人群*） 恩度IV期研究结果：2周期后继续用药病例比停药者生存期更长17. 4月21.6月P0.05）。影像学手段证实：恩度联合治疗显著减少了实体肿瘤内的血流量，显著抑制细胞代谢功能

16、P=0.021王岭,陈江浩等.第四军医大学西京医院. J Clin Oncol 29: 2019 (suppl; abstr 1132) 恩度治疗恶性浆膜腔积液研究进展* Supported by a grant of Key Medical Issue of Nanjing Military Region(No. 2019-01; 2019-06).Chinese-German Journal of Clinical Oncology ,2019, 8:435441恩度腔内灌注给药能较好控制恶性胸腹腔积液，减轻临床症状。恩度单药腔内给药其有效率达到40%60%；联合化疗药物有效率可达到80%

17、恩度联合化疗治疗恶性胸、腹腔积液具有一定的理论基础和临床可行性，安全有效，提供了一种新的思路。20192019Case No.500腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机、对照临床研究NCT01327235负责人医 院负责人医 院梁军青岛大学附属医院肿瘤中心刘天舒复旦大学中山医院分部肿瘤内科 李进复旦肿瘤医院潘宏铭浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤科 徐建明 解放军第307医院消化肿瘤科 罗荣城南方医科大学南方医院肿瘤中心 刘基巍 大连医科大学附属医院肿瘤科 吴穷蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科 程颖 吉林省肿瘤医院内科 欧阳学农 南京军区福州总医院肿瘤科 谭清和南通市肿瘤医院内科 梁后

18、杰第三军医大学西南医院肿瘤中心 王宁菊宁夏医学院附属医院肿瘤科 刘文超第四军医大学附属西京医院肿瘤中心 陈振东安徽医科大学第二附属医院 张贺龙第四军医大学唐都医院肿瘤科 顾康生安徽医科大学第一附属医院 王宝成济南军区总医院肿瘤科 陶敏苏州大学附属第一医院肿瘤科 王理伟上海第一人民医院肿瘤科 白玉贤黑龙江省肿瘤医院内二科 胡晓桦广西医科大学肿瘤医院内科中国人民解放军第八一医院 秦叔逵ClinicalT Identifier: NCT01327235已经启动正在入组中ASCO2019恩度恶性黑色素瘤临床试验J Clin Oncol 30, 2019 (suppl; abstr 8

19、554) Randomized, double-blind, and multicenter phase II trial of rh-endostatin plus dacarbazine versus dacarbazine alone as first-line therapy for the patients with advanced melanoma. (NCT00813449)北京肿瘤医院 (郭军)安徽医科大学第一附属医院、苏州大学第一附属医院、云南肿瘤医院中山大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、解放军八一医院Endostar:Clinicaltrials-OtherPIConditio

20、nNCT NumberPhaseStudyJun GuoAdvancedMelanoma; UntreatedPatientsNCT00813449Phase IISafety Study of Combined Chemotherapy and Endostar to Untreated Patients With Advanced MelanomaFeng Shen, M.D. HepatocellularCarcinoma; PortalVeinTumorThrombusNCT00849264Phase IIComprehensive Treatment for Different Ty

21、pes of Tumor Thrombi in the Portal Vein for Hepatocellular Carcinoma PatientsHuaqing Wang(王华庆)TCellLymphomaNCT01430013Phase IITrial of Endostar Combined With CHOPT for T Cell LymphomaHaiyi Guo（郭海宜）TCellLymphomaNCT00974324Phase IIEndostar Combined With CHOP Regimen as First Line Chemotherapy for Peri

22、pheral T Cell Lymphoma Jin Li, PhD, M.D GastricCancerNCT00595972Phase IIEpirubicin Cisplatin and Fluorouracil (FU) Combined With Endostar in Patients With Advanced or Metastatic Gastric Cancer lin shen, MD GastricCancerNCT00842491(ENDOCX)Phase IIStudy of Endostar With Cisplatin and Capecitabine as 1

23、st Line Treatment in the Advanced Gastric CancerJin Li, MDColorectalNeoplasmNCT01310478Phase IRecombinant Human Endostatin in Combination With mFOLFOX6 in Patients With Metastatic Colorectal CancerLin Yang, MDColorectalCancerNCT01529164Phase IIEfficacy and Safety Study of Recombinant Endostatin Comb

24、ined With Chemotherapy to Treat Advanced Colorectal CancerYang LingColorectalNeoplasmsNCT01430013Phase IIFOLFOX4 Combined With Endostar in Patients With Advanced Colorectal CancerWeiguo CaoAdvancedColorectalCancerNCT00853684Phase IIOxaliplatin, Capecitabine and Endostar as First Line Treatment for P

25、atients With Advanced Colorectal Cancer恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究小结恩度的抗肿瘤血管生成作用确切，与传统治疗手段联合有协同作用，研究结果表明：晚期恶性黑色素瘤治疗上取得了丰硕成果，摸索出一条行之有效的治疗手段。恩度+DE新辅助化疗使乳腺癌患者实现更高的客观缓解率，减少实体肿瘤内血流量，未增加毒性反应。化疗联合恩度治疗骨肉瘤具有协同作用，效果优于任一单药恩度可显著抑制恶性浆膜腔积液生成，并长时间有效控制。食管癌、胃肠道肿瘤、肝癌、妇科肿瘤等多种实体瘤，联合应用恩度治疗，也收到了初步疗效，值得进一步应用研究。提 纲恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生

26、成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤“血管正常化” 作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索血管正常化NormalizationJain RK. Science. 2019, 307:58-62.最早由Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。恩度抗血管生成，能导致肿瘤血管的正常化吗？12Normalization：抗血管生成治疗早起可能出现的作用Jain RK，et a1Nat Clin Pr

27、act Oncol.2019,3(1):24-40Tong RT, et al. Cancer Res, 2019, 64: 3731-3736.Jain RK. Science. 2019, 307:58-62.恩度的血管正常化作用动物试验证据中山大学肿瘤中心陈明教授.PLoS ONE 7(4): e34646. 南京军区总院 陈龙邦教授.J Cancer Res Clin Oncol. 2019 Aug;136(8):1201-11.四川大学华西医院 卢铀教授.Cancer Sci. 2009 Aug;100(8):1510-9. Epub 2009 May 21.近年来，国内多个研究中心

28、做了一系列的研究，也证实恩度具有血管正常化的作用。这一现象出现在恩度使用后一周左右的时间窗里，基本表现为：血管直径趋于一致肿瘤血管基底膜增厚血管周细胞覆盖率增加乏氧细胞比例降低恩度的血管正常化作用-临床证据99mTc HL91/SPECT乏氧显像和CT灌注成像,第1天：高通透性，严重乏氧基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)Chine J Geriatr. 2019;30(9):737-741.Clinical study on the recombinant human endostatin regarding impproving the blood perfusio

29、n and hypoxia of nsclc. Clinl transl oncol（ 2019）14恩度的血管正常化作用-临床证据第5天：肿瘤血管通透性明显降低乏氧明显改善基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)Chine J Geriatr. 2019;30(9):737-741.Clinical study on the recombinant human endostatin regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc. Clinl transl oncol（ 2019）14恩度的血管正

30、常化作用-临床证据第10天：通透性有增加趋势，乏氧加重基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)Chine J Geriatr. 2019;30(9):737-741.Clinical study on the recombinant human endostatin regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc. Clinl transl oncol（ 2019）14临床研究表明，恩度能在体内诱导肺癌在一段时间内出现血管系统正常化，从而改善肿瘤乏氧。并呈现出一个给药一周左右内出现“正常化窗口”。和

31、动物实验吻合！Clinical study on the recombinant human endostatin regarding impproving the blood perfusion and hypoxia of nsclc. Clinl transl oncol（ 2019）14恩度的血管正常化作用基于血管正常化作用-恩度临床应用的优化Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌恩度改善乏氧联合放疗提高NSCLC局控率联合组单放组RR(%)80441y local control rates(%)78.98.468.

32、17.82y local control rates(%)5.7OS(M)21.10.9716.50.95Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 N=25N=25恩度肿瘤“血管正常化” 作用的研究小结从动物到临床，均佐证了恩度能诱导肿瘤出现血管系统的正常化，改善肿瘤乏氧，并呈现出一个给药一周左右内的“正常化窗口”。另外恩度还能增敏肿瘤血管内皮细胞，所以恩度联合放疗或许能产生1+12的疗效。研究显示：周剂量恩度改善乏氧联合放疗治疗NSCLC，具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应。所以如何利用恩度改善肿瘤微环境，优化抗肿瘤血管时间窗，促

33、使疗效最大化是下一步研究的重点。恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤“血管正常化” 作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索 恩度给药方法改进的探讨恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小时左右，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度。如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，从而持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性,进一步提高恩度的疗效和患者的依从性，将给患者带来更大的获益。这种设想是否可行呢？一、恩度成品不同储存条件稳定性试验 先声麦得津质量技

34、术中心实验室二、恩度注射剂初步稳定性考察 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室三、恩度不同浓度在室温下的稳定性考察 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室四、恩度稳定性研究报告 北大药学院药剂学研究室恩度模拟持续给药的稳定性四个不同实验室得出一致的结果：恩度具备7-10天泵内持续给药的稳定性，这为持续静脉滴注给药提供了可能。恩度采用输液泵为患者进行持续化疗，可以获得预期的血药浓度和稳定药物效应，充分发挥药理学作用，达到最佳疗效，同时输液泵轻便易于携带。恩度持续静脉泵与静脉滴注药代曲线比较# 持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究（NCT01531790）* 杨林, 王金万, 汤仲明. 重组人血管内皮抑素I期临床研究. J.中国新药杂志, 2019,13(6): 548-553恩度持续静脉泵#恩度静脉滴注* Mean (ng/ml)Time (hr)5天静脉泵AUC/(第7天静滴AUC*5)=124.4%恩度微量输液泵持续输注治疗恶性肿瘤临床疗效观察Vol. 15, pp. 3942, 2019 Journal of Clinical Medicine in actice .39.微量输液泵持续输注恩度临床有