甾体激素行业市场及关键中间体产业现状分析

1、企业技术中心调研报告 甾体激素素行业市市场及关关键中间间体产业业现状分分析各位领导导、同事事：大家下午午好！今今天我想想就之前前了解过过的甾体体激素类类药物的市市场及关关键中间间体产业业现状并结结合上个个月参加加的甾体体激素原原料及中中间体产产业与市市场论坛坛了解的的信息向向大家做做个汇报报和交流流。对于于甾体类类药物，我们之之前调研研过其中中间体雄雄烯二酮酮、植物物甾醇和和氨基葡葡萄糖等等，但是是就我个个人而言言，对于于这个领领域相对对比较陌陌生。通通过参加加此次行行业论坛坛，使我我对这个个行业的的现状有有了相对对比较深深刻的认认识。我我想在此此抛砖引引玉，和和大家一一起交流流学习一一下。什

2、么是甾甾体类药药物甾体激素素药物在在防治疾疾病方面面发挥着着重要的的作用。包括医医药、兽兽药和农农药，国外已经经上市的的甾体和和激素类类药物共共有4000多种种，我国国临床常常用品种种近百种种包括剂剂型和成成盐药物物。甾体体激素药药物是仅仅次于抗抗生素的的第二大大类药物物，广泛泛用于治治疗风湿湿性关节节炎、支支气管哮哮喘、皮皮肤病；也可用用于避孕孕安胎、减轻女女性更年年期症状状、减肥肥等。 目目前，我我国已经经把甾体体激素药药物新资资源开发发作为医医药行业业近期发发展的方方向和重重点之一一。而且且激素类类原料药药和中间间体的出出口已成成为我国国原料药药走向世世界的重重要品种种。然而而我国在在甾

3、体药药物研究究、生产产和临床床研究方方面与世世界先进进国家相相比还有有一定的的差距，一方面面是甾体体药物合合成步骤骤多、反反应复杂杂、收率率低、分分离纯化化困难；另一方方面，甾甾体药物物使用的的上游原原料由植植物资源源提取向向微生物物转化是是革命性性的。利利用生物物转化和和化学合合成相结结合的方方法，替替代高污污染、高高成本的的植物原原料，具具有显著著的经济济效益和和社会效效益。我国已加加工的甾甾体激素素产业链链产品有有：皂素素、双烯烯、澳氏氏氧化物物、雄烯烯二酮、雄烯二二醇、去去氢表雄雄酮、表表雄酮、单酯脱脱溴等。甾体激激素原料料药以资资源为起起始的产产业链延延伸，受受到环保保、资源源利用和

4、和政策门门槛的影影响，使使市场对对原料需需求不断断增加，原料和和关键中中间体价价格多变变起伏。特别是是国家加加强了环环保在经经济发展展中的重重要作用用，对传传统的黄黄姜皂素素产业提提出了严严峻的挑挑战。例如我国国湖北的的十堰市市处于南南水北调调的核心心水源区区，一度度被称为为“黄姜之之乡”，各县县将黄姜姜作为支支柱产业业发展，种植面面积曾高高达600万亩，姜农近近1000万人。由于黄黄姜加工工容易造造成环境境污染，很难达达标排放放，这是是一个世世界性技技术难题题，为了了保证丹丹江口库库区的水水质，已已经强制制关闭了了1066家黄姜姜加工厂厂，整治治8000多个排排污口，关停了了3299家“十五

5、小小”企业。黄姜皂皂素产业业发展面面临生死死存亡的的时期，提取皂皂素无污污染、无无酸化清清洁生产产，副产产品的综综合利用用等，成成为制约约产业发发展的瓶瓶颈。据据粗略估估算，目目前市场场上现存存的皂素素生产保保有量已已经从220000多吨锐锐减到5500多多吨。我国对黄黄姜资源源开发利利用始于于50年年代，经经过400多年的的发展，我国甾甾体激素素药产业业已初具具规模，全国皂皂素、双双烯生产产企业已已达到2000家左右右，大中中型激素素制药厂厂达1000多家家，已利利用薯蓣蓣皂甙配配基合成成了1000多种种药物，年产值值超过660亿元元，占医医药工业业总产值值的4%，成为为我国医医药工业业体系

6、和和中的重重要组成成部分。从产品品结构看看，我国国已能生生产皮质质激素、性激素素和蛋白白同化激激素三大大药物。形成了了以天津津药业（集团）股份有有限公司司、浙江江仙居药药业股份份有限公公司为龙龙头的药药业集团团，以湖湖北芳通通药业股股份有限限公司、湖北丹丹奥医药药化工有有限公司司、江苏苏常州佳佳尔科药药业集团团有限公公司、湖湖北人福福药业股股份有限限公司、河南利利华制药药有限公公司、山山东新华华制药股股份有限限公司、上海新新华联制制药有限限公司、扬州制制药、天天津津津津药业、浙江神神州药业业等为代代表的甾甾体激素素药物及及甾体激激素药物物中间体体生产的的产业群群。我国国已成为为世界上上甾体激激

7、素药物物及甾体体激素药药物中间间体主要要生产国国和产品品出口国国。目前前，我国国以皂素素为原料料生产的的甾体激激素药物物及其中中间体已已有400多多个品种种，主要要产品包包括：、皮质质激素类类：泼尼尼松、氢氢化可的的松、醋醋酸氢化化可的松松、泼尼尼松龙、地塞米米松、 地塞米米松磷酸酸钠、倍倍他米松松、甲基基泼尼松松龙等；、孕激激素：黄黄体酮、单脂、17羧基基黄体酮酮、安宫宫黄体酮酮、醋酸酸甲地孕孕酮、炔炔诺酮；、雄激激素：去去氢表雄雄酮、睾睾酮、非非那雄胺胺；、激素素中间体体：双烯烯醇酮孕孕酸脂、孕烯羧羧酸内脂脂、妊娠娠烯醇酮酮、199去甲甲雄烯二二酮 、内酰奋奋、雄烯烯二酮、雄烯二二醇、沃沃

8、氏氧化化物等。甾体激激素类另另一中间间体DHHEA是是合成米米非司酮酮、屈螺螺酮、醋醋酸阿比比特龙、醋酸优优力司特特等多种种甾体激激素药物物的关键键中间体体，其原原料严重重依赖来来源于天天然产物物薯蓣皂皂素的双双烯醇酮酮醋酸酯酯。我国国是生产产薯蓣皂皂素的大大国，年年产量在在40000吨以以上，占占全球产产量的990%左左右。然然而，环环境污染染问题一一直困扰扰着该行行业。薯薯蓣皂素素由黄山山药（又又称“黄姜”，或“姜黄草草”）提取取而得。黄山药药不仅生生产周期期需三年年左右，而且在在提取薯薯蓣皂素素的过程程中会产产生严重重的环境境污染。据悉，每生产产1吨薯薯蓣皂素素会产生生上百吨吨废水。此外

9、，每氧化化降解11吨薯蓣蓣皂素，将产生生4吨含含铬污染染物。同同时，由由于国家家相关部部门对药药企行业业环保要要求的不不断提高高，薯蓣蓣皂素价价格也随随之不断断飙升，DHEEA的生生产与发发展受到到严重制制约。这这不仅威威胁到一一些甾体体药企的的生存，而且将将影响中中国作为为全球甾甾体原料料药主要要生产商商的地位位。甾体类药药物的市市场规模模近年来，国外主主要生产产厂家为为少数大大型跨国国制药公公司，例例如美国国辉瑞公公司、法法国罗素素公司、赛诺菲菲公司等等。由于于环保成成本上升升及我国国具有原原材料优优势等多多种因素素，全球球甾体药药物生产产出现了了产业转转移的趋趋势，我我国已逐逐步成为为世

10、界甾甾体药物物原料药药生产中中心。皮皮质激素素原料药药与 HYPERLINK t _blank 抗感感染药、 HYPERLINK t _blank 维生素素和解热热镇痛药药已成为为目前我我国主要要大宗原原料药出出口产品品。 出出口整体体概况 据健康康网跟踪踪显示：20113年甾甾体激素素类原料料药及中中间体出出口总量量为10000吨吨，同比比增加111.336%；出口总总金额为为8.00亿美元元，同比比增加220.224%。从出口口类别来来看，孕孕激素类类出口总总量排第第一位，占355.933%，接接下来依依次为皮皮质激素素、激素素类中间间体、雄雄激素、雌激素素等。而而皮质激激素出口口金额排排

11、第一位位，占447.337%，接下来来依次为为孕激素素、激素素类中间间体、雄雄激素、雌激素素等。从从出口区区域分布布来看，欧盟、亚洲和和北美是是主要出出口地区区，占出出口总量量的922.711%。出出口国家家共1110多个个。从出出口企业业来看，出口量量排名前前3位是是常州佳佳尔科药药业集团团有限公公司、浙浙江仙琚琚制药股股份有限限公司和和天津市市天发药药业进出出口有限限公司，占388.799%。出出口金额额排名前前3位是是天津市市天发药药业进出出口有限限公司、常州佳佳尔科药药业集团团有限公公司和浙浙江仙琚琚制药股股份有限限公司，占322.533%。其其中常州州佳尔科科药业集集团有限限公司的的

12、出口产产品比较较单一，主要是是黄体酮酮、去氢氢表雄酮酮、睾酮酮和中间间体；而而天津市市天发药药业进出出口有限限公司重重点是皮皮质激素素类产品品，而浙浙江仙琚琚制药股股份有限限公司主主要是孕孕激素和和皮质激激素产品品。 HYPERLINK t _blank HYPERLINK /B3/UploadFiles_8086/201402/2014022409323985.jpg 原料竞争争激烈国内主要要生产要要素价格格上涨，成本上上涨向下下游传导导，成为为推动原原料药产产品价格格上涨的的主要动动力。一一方面，成本上上涨增加加了小规规模企业业的生存存压力，有利于于行业集集中度的的提高；另一方方面，优优势

13、原料料药企业业具有较较强定价价能力，原料药药企业可可以在不不影响市市场份额额的状态态下提价价，使企企业的净净利润绝绝对值迅迅速提升升。另外外，国家家近年对对制药企企业节能能减排的的治理，也直接接加重了了企业的的生产成成本。 作为甾甾体激素素类药物物的两大大主要中中间体为为双烯和和雄烯二二酮。我我国传统统的甾体体激素药药物生产产还主要要以薯蓣蓣皂素的的化学降降解得到到基本中中间体CC21甾甾体的双双烯技术术为主。近年来来，我国国已经开开始了微微生物发发酵植物物甾醇生生产雄烯烯二酮的的先进生生物制造造工艺，国内企企业陆续续上马该该项目，到目前前产能220000多吨。两条工工艺各有有优势，皂素工工艺

14、通过过清洁生生产来解解决环保保；而雄雄烯二酮酮原料来来源广泛泛，且污污染小。未来两两条生产产工艺的的博弈将将会对激激素类药药物产生生巨大影影响。中低端激激素类产产品仍然然是出口口主力具有一定定出口规规模的产产品仍以以中低端端激素为为主，高高端激素素的出口口量较少少，曲螺螺酮、十十一酸睾睾酮、布布地奈德德、哈西西奈德等等产品处处于逐渐渐起步阶阶段，像像甲基泼泼尼松龙龙出口已已成规模模。 220133年出口口量排名名前100位的产产品分别别为：黄黄体酮、泼尼松松龙、普普拉雄酮酮、单酯酯、氢化化可的松松、双烯烯醇酮醋醋酸酯、孕烯羧羧酸内酯酯、泼尼尼松、119-去去甲雄烯烯二酮和和倍他米米松。 总体来

15、来说，220133年甾体体激素出出口呈平平稳增长长趋势，我国甾甾体激素素的生产产规模、工艺以以及产品品质量总总体上已已接近世世界先进进水平，但在微微生物转转化技术术和优良良菌种的的选育等等关键生生产技术术方面与与国外先先进厂家家存在差差距，新新产品的的研发能能力也不不足。未未来，我我国甾体体药物的的结构提提升仍有有巨大的的空间，出口仍仍然是激激素类药药物的增增长点。甾体类药药物制备备的关键键中间体体皂素和雄雄烯二酮酮甾体激素素类药物物的生产产制备通通常有两两条路线线：一条条是由黄黄姜提取取生产皂皂素和双烯烯进而生生产甾体体药物；另一条条是从大大豆油脂脂肥料提提取生产产植物甾甾醇进而而生产雄雄烯

16、二酮酮。双烯烯和雄烯烯二酮是是生产甾甾体类药药物的两两个关键键的中间间体。皂皂素是生生产双烯烯的关键键原料，我们也也对皂素素和雄烯烯二酮进进行了重重点调研研，接下下来我们们重点关关注一下下这两个个中间体体的情况况。3.1 皂素甾体激素素药物的的发展依依赖于皂皂素产业业的发展展。我国国皂素加加工企业业方兴未未艾。从从黄姜中中提取的的皂素，是甾体体激素类类药物的的前体。20000年由由于皂素素价格一一路飚升升，皂素素项目前前些年有有猛增的的趋势，国内年年生产能能力近550000吨。例例如湖北北十堰、襄樊地地区就由由开始的的六、七七家发展展到大大大小小的的六十家家，年皂皂素生产产能力达达22550

17、吨吨；陕西西黄姜加加工企业业大大小小小也近近百家。但皂素素生产存存在严重重的问题题：一是是技术没没有大的的突破，皂素生生产一直直延用自自然发酵酵、稀盐盐酸水解解、溶剂剂汽油提提取的生生产工艺艺；二是是皂素品品质较低低，皂素素成品仍仍以结晶晶体为主主；三是是低水平平重复建建设严重重。生产技术术方面：传统工工艺根据据黄姜中中的薯蓣蓣皂苷在在酸性溶溶液中其其C3位位上的糖糖类会发发生水解解反应，生成皂皂素和各各种碳链链糖分，同时植植物中990%以以上的纤纤维素和和淀粉也也会水解解转变为为单糖、低聚糖糖和高聚聚糖等糖糖类，未未水解的的木质素素和纤维维素变为为废渣。皂苷水水解生成成皂素的的化学反反应方程

18、程式为：游离出来来的皂素素，利用用它不溶溶于水而而溶于有有机溶剂剂的性质质，用丙丙酮、石石油醚、以及汽汽油等有有机溶剂剂可把它它萃取出出来。该该工艺应应用于工工业生产产主要存存在三大大不足，第一是是生产中中产生大大量废水水和废渣渣，排放放后环境境污染的的问题严严重。第第二，皂皂素的收收率较低低，主要要是因为为:(11)黄姜姜原料全全部参与与水解，薯预皂皂营被严严密的植植物组织织包裹，干扰了了薯蓣皂皂苷的水水解。(2)是是C3位位上结合合的歧链链糖基产产生了位位阻，使使水解不不完全。(3)是薯预预皂昔在在黄姜细细胞中与与细胞壁壁贴合较较紧，对对酸相对对稳定，很难水水解。第第三，对对黄姜中中的其他

19、他成分，如400%的淀淀粉和550%的的纤维素素没有经经济有效效的利用用起来，致使造造成严重重的资源源浪费和和环境污污染。 产业布布局方面面：据了了解，我我国目前前皂素行行业855%以上上的皂素素产能集集中于湖湖北、陕陕西、河河南3省省，处于于南水北北调中线线工程水水源地敏敏感地区区。随着着近年来来人们环环保意识识的增强强以及南南水北调调工程的的实施，黄姜加加工企业业的污水水污染问问题成为为社会关关注的焦焦点。环境污染染问题：皂素生生产包括括硫酸法法和盐酸酸法两种种工艺，每生产产1吨皂皂素需鲜鲜黄姜11301800吨、盐盐酸（335%）1520吨吨、硫酸酸12吨吨，平均均排放废废水5000吨以

20、以上、黄黄姜废渣渣10吨吨。对皂皂素行业业污染源源分析，水解工工序废酸酸液是主主要污染染源，占占污染物物排放总总量的880%以以上，这这是皂素素行业污污染治理理的主要要难题。皂素生生产废水水表现为为“五高一一难”的特点点：即有机机物浓度度高，传传统皂素素生产工工艺废水水中COOD含量量高达110万毫毫克/升升以上，即使采采用先进进的资源源综合利利用工艺艺含量也也有4万万毫克/升；硫硫酸盐或或氯离子子含量高高，氯离离子难以以处理；酸度高高，硫酸酸或盐酸酸浓度为为3%4%；盐含量量高，溶溶解性总总固体55%以上上；温度度高（990以上）。这些些因素相相互耦合合，造成成这种废废水难以以生物降降解。现

21、现因缺乏乏有效处处理皂素素废水的的技术，经过水水解和洗洗涤排出出的废液液含有大大量的无无机酸和和有机物物，对生生态环境境造成了了极大的的破坏，污染程程度仅次次于造纸纸企业。尤为严严重的是是，生产产企业为为追求高高利润，皂素生生产废水水未经任任何处理理直接排排放，对对当地水水质安全全造成极极大污染染。根据据国务院院批准的的南水水北调工工程总体体规划和当前前黄淮海海地区水水资源短短缺的严严峻形势势，国家家强制关关闭湖北北绝大部部份皂素素生产厂厂家；也也相继关关闭了陕陕西部份份皂素厂厂家，但但监管力力度还不不够强，其他少少部份企企业还在在偷偷摸摸摸的生生产皂素素。湖北情况况：077年8月月下旬，十堰

22、市市政府发发出通告告：全市市69家家黄姜加加工企业业（未能能达标排排放）全全部关停停，这669家企企业皂素素生产能能力55590吨吨，关停停这些企企业，涉涉及产值值19亿亿元，该该市皂素素产量占占世界市市场的220%，一年损损失税收收45000万元元。但生生产一吨吨皂素意意味着产产生5000吨废废水和88吨废渣渣，废水水酸度超超标4倍倍、生化化需氧量量超标7750倍倍、氨氮氮超标220倍。陕西情况况 ：陕陕西省常常年大面面积种植植黄姜，有800余家皂皂素生产产企业，加工量量占全国国的500%，其其中汉江江流域的的上游地地区汉中中市就有有38家家皂素生生产企业业，每年年排放污污水大约约1000多

23、万吨吨，由于于许多企企业废水水直接排排入汉江江，对南南水北调调中线水水源区水水质污染染十分严严重。尽尽管不少少皂素厂厂在当地地环保部部门的监监督下建建立起了了污水处处理设施施，对于于废水中中的酸，加入石石灰拌拌拌能中和和下来，但是对对于超高高的COOD，现现有的能能够让皂皂素厂承承受的技技术却无无能为力力。根据据20007年山山西省环环境保护护工作会会议通报报，为确确保完成成年度污污染减排排目标任任务，安安康市关关闭5家家黄姜皂皂素（水水解物）小企业业，淘汰汰产能1107吨吨。陕西西城固县县关停77家皂素素生产企企业 ，同时要要求关停停企业要要拆除生生产设备备、县有有关部门门吊销相相关证照照，

24、电力力部门停停止生产产供电。（3）陕西部部署20007下下半年环环保工作作 1000吨以以下皂素素企业关关闭淘汰汰。 不完全统统计，截截至到220133年底，湖北、陕西、河南三三省 关关停污染染物排放放不达标标皂素生生产企业业2000余家。皂素新工工艺动态态我国皂素素科研工工作者将将皂素的的发展总总结为四四个阶段段：直接酸酸解法急需需解决皂皂素收率率的阶段段自然发发酵-酸酸解法提高高皂素产产率的阶阶段发酵-酸解-综合利利用，降降低皂素素生产成成本阶段段 由于南南水北调调中线工工程的上上马，从从环保角角度出发发，解决决皂素水水污染问问题，开开始皂素素清洁生生产工艺艺的研究究，皂素素工业污污染源的

25、的控制和和黄姜资资源综合合利用，从而实实现皂素素工业可可持续性性发展的的“绿色工工艺阶段段”。 环境污污染严重重与资源源消耗量量大已经经成为桎桎梏黄姜姜皂素产产发展的的关键问问题。要要从根本本上解决决这一问问题，就就必须着着眼于未未来，实实现产业业的生态态化转型型，转变变传统的的基于污污水末端端治理的的观念，将“清洁”理念延延伸到产产业全过过程，从从系统的的角度出出发，综综合考虑虑不同生生产过程程之间的的生态链链接与资资源共享享，实现现经济与与环境兼兼容、产产业可持持续发展展的目标标。为彻底解解决黄姜姜皂素生生产造成成的水污污染问题题，保障障南水北北调水质质安全，国家和和有关地地方出台台了多项

26、项政策，鼓励企企业污水水末端治治理和清清洁生产产工艺的的研发。以下例例举国家家和地方方省市一一些有关关皂素的的政策：20066年，国国家发布布皂素素工业水水污染物物排放标标准，规定了了阶段执执行标准准，现有有企业220077年7月月1日至至20008年112月331日，执行表表1的规规定，现现有企业业20009年11月1日日起执行行表2的的规定，新建(包含改改、扩建建）企业业，自220077年7月月1日起起执行表表2规定定。新排放标标准限值值较过去去执行的的污水综综合排放放标准限限值有了了明显提提高（现现标准：CODD3000mg/L；老老标准：CODD1000mg/L），有利于于皂素生生产企

27、业业发展。20005年产业结结构调整整指导目目录规规定：限限制3000吨/年以下下皂素（含水解解物）生生产装置置（综合合利用除除外）盐盐酸酸解解法皂素素生产工工艺及污污染物排排放不能能达标的的皂素生生产装置置 （220066年）1100吨吨/年以以下皂素素（含水水解物）生产装装置 （20007年年）产产业结构构调整指指导目录录(220111年本)(20013修修正) 限制类：3000吨/年年以下皂皂素（含含水解物物，综合合利用除除外）生生产装置置。淘汰汰类：1100吨吨/年以以下皂素素(含水水解物)生产装装置，盐盐酸酸解解法皂素素生产工工艺及污污染物排排放不能能达标的的皂素生生产装置置（国家家

28、产业政政策已明明令淘汰汰或立即即淘汰）。20008年“丹江口口市水源源区黄姜姜新工艺艺关键技技术研究究”被纳入入科技部部支撑计计划项目目，并获获得10080万万元科技技扶持。十一五五期间，“黄姜皂皂素生产产水污染染控制技技术研究究与工程程示范”列入国国家8663项目目。陕西省省制定陕西省省薯蓣皂皂素清洁洁生产标标准（DB661/TT4244-20008），为企企业技术术升级、工艺改改造，清清洁生产产审核、潜力与与机会判判断、绩绩效评定定和绩效效公告提提供技术术支持和和导向。对于通通过清洁洁生产审审核的企企业，安安排省级级环保专专项资金金时重点点给予倾倾斜。湖北郧郧西县被被国务院院命名“黄姜之之

29、乡”，陕西西省将“黄姜种种植基地地建设”列入“十二五五”发展规规划。陕西省省将“黄姜产产业链水解解物、皂皂素、双双稀、黄黄体酮、激素等等”列入“十二五五”“中药药加工业业三大支支柱产业业”重点发发展规划划。“皂素素清洁生生产工艺艺的推广广”列入陕陕西省“十二五五”发展规规划。“皂素素综合利利用和清清洁生产产技术”列入陕陕西省“131115”科技创创新工程程重大科科技专项项和重大大科技产产业化项项目。十一五五期间，陕西省省完成陕陕南黄姜姜等科技技示范推推广项目目6项，多家皂皂素企业业获国家家南水北北调专项项资金扶扶持。 近年来来，着眼眼于皂素素工业污污染源的的控制和和黄姜资资源综合合利用，实现皂

30、皂素工业业可持续续性发展展的“绿色工工艺”，各级级政府、科研机机构、科科研院校校以及皂皂素企业业积极进进取、务务实创新新，加大大投入和和攻关力力度，正正在努力力探索一一套技术术成熟、环保达达标、经经济可行行的清洁洁生产工工艺，在在生化提提取、物物理分离离、综合合利用、末端治治理等环环节及清清洁生产产示范工工程建设设上已经经取得了了一些阶阶段性的的成效。以下是是湖北、陕西省省对清洁洁生产科科研攻关关企业前前期工作作的总体体评价（引述内内容由当当地环保保工作简简报归总总）： 1）竹竹溪创艺艺皂素有有限公司司：采用用中国地地质大学学研发的的“SMRRH清洁洁生产工工艺”，该工工艺是中中国地质质大学承

31、承担国家家科技部部8633科技攻攻关计划划及湖北北省重大大科技攻攻关计划划的最新新研究成成果。该该工艺在在传统生生产工艺艺的酸水水解前增增加液化化糖化工工艺和糖糖化醪分分离工艺艺，分离离的糖液液用于生生产酒精精，以减减少废水水的总量量和浓度度；末端端治理采采用“内电解解+UBBF+接接触氧化化+臭氧氧氧化+生态湿湿地”的综合合处理工工艺。“建成年年产500吨皂素素清洁生生产示范范工程”并通过过省科技技厅的验验收和鉴鉴定，被被纳入科科技部支支撑计划划及湖北北省重大大科技专专项资金金项目。20111年，竹溪创创艺皂素素有限公公司皂素素清洁生生产工艺艺获中央央预算内内投资116400万元。2）竹山山

32、鑫源皂皂素有限限责任公公司：技技术方案案及前期期工作进进展：前前端采用用物理分分离法直直接分离离出皂甙甙浆、淀淀粉、纤纤维；末末端治理理拟采用用河南沁沁阳九龙龙公司提提供的“多级综综合生物物法”进行处处理。实实现了将将黄姜皂皂甙、淀淀粉、纤纤维的有有效分离离；完成成了工业业化生产产的设备备设计、选型和和定制订订购。但但目前尚尚未解决决直接分分离法中中的浆料料浓缩问问题，没没有进行行末端治治理。 3）房房县赟天天生物科科技有限限公司：技术方方案及前前期工作作进展：前端采采用“直接分分离法”依次分分离皂甙甙浆、纤纤维素、淀粉；末端治治理技术术拟选用用黄姜生生产企业业已实施施，并经经过监测测证明切切

33、实可行行的成熟熟技术。已完成成了直接接分离法法生产线线的建设设及试生生产；直直接分离离法中同同步分离离皂甙浆浆的工艺艺技术优优势明显显，工艺艺用水量量大大降降低。但但尚未很很好解决决皂甙浆浆浓缩难难的问题题，末端端治理技技术还在在筛选之之中。 4）湖湖北百科科皂素有有限公司司：技术术方案及及前期工工作进展展：企业业所采用用的一体体化技术术分A、B两段段进行。A段为为清洁生生产：采采用物理理-生物物-化学学方法相相结合，资源综综合利用用；B段段为废水水末端治治理：采采用兼有有脱硫功功能的两两相厌氧氧和基于于固定化化微生物物-曝气气生物滤滤池(GG-BAAF)的的好氧工工艺集成成技术，对黄姜姜加工

34、废废水进行行处理。目前AA段无实实质性进进展，BB段已完完成中试试，经工工业化放放大已取取得明显显成效。但经监监测还没没有实现现达标排排放。 5）十十堰元康康药业有有限公司司：技术术方案及及前期工工作进展展：前端端采用“直接分分离法”生产工工艺依次次分离出出淀粉、纤维素素、皂甙甙浆；末末端治理理采用“循环喷喷淋厌氧好氧三级过过滤”的环保保治污技技术。目目前已完完成了直直接分离离法工艺艺生产线线的安装装、调试试及末端端治理工工程的建建设、安安装。但但浆料浓浓缩的效效果有待待进一步步确认，末端治治理工程程尚未进进行调试试、监测测。 6） 十堰秦秦岭中地地生物科科技公司司：技术术方案及及前期工工作进

35、展展：前端端采用“直接分分离法”生产工工艺依次次分离出出淀粉、纤维素素，最后后得到皂皂甙浆，再进行行后续处处理；末末端治理理拟采用用“高效电电化床技技术厌氧好氧过滤”治污技技术。目目前已完完成了直直接分离离法工艺艺研究及及生产调调试；成成功解决决了直接接分离法法中皂甙甙浆浓缩缩难的问问题；“丹江口口市水源源区黄姜姜新工艺艺关键技技术研究究”被纳入入科技部部支撑计计划项目目。但分分离工艺艺环节用用水量相相对较多多，没有有进行末末端治理理。 7）陕陕西省环环保局成成立了以以回收淀淀粉和纤纤维素为为基础的的黄姜加加工产业业清洁生生产工艺艺和污水水处理技技术研究究攻关小小组，中中国环境境科学研研究院和

36、和陕西省省环境科科学研究究设计院院合作，在安康康市旬阳阳恒源生生物化工工有限公公司进行行中间试试验。该该小组由由陕西省省环保厅厅熊良虎虎副厅长长任组长长，中国国环境科科学院清清洁生产产中心主主任潘涔涔轩博士士主持研研发工作作。20006年年6月中中试完成成并通过过了省科科技厅、环保局局和发改改委联合合组织的的验收。20007年88月，陕陕西省环环保局在在山阳县县金川封封幸化工工公司建建成的年年产1000吨皂皂素的清清洁生产产和污水水处理示示范工程程。目前山阳阳县金川川封幸化化工有限限责任公公司总投投资1.69亿亿元，固固定资产产89449万元元（其中中利用各各项扶持持资金990000余万元元）

37、，皂皂素生产产能力已已达到3300吨吨、淀粉粉51000吨、纤维素素58000吨。另外，金川封封幸化工工公司依依照“药业兴兴县”的发展展战略，先后开开建药业业基地110个，发展黄黄姜种植植面积220多万万亩，带带动当地地和邻县县6万多多户农民民依靠中中药材种种植走上上了致富富之路，实现了了“公司+农户+基地”的运行行模式（以上内内容摘自自金川封封幸化工工公司企企业网站站）。 但该项目目仍存在在诸如生生产成本本高、产产品收率率较传统统工艺略略低、能能耗增加加等诸多多问题。陕西省省环保厅厅熊良虎虎副厅长长在接受受记者采采访时说说：“目前，这项推推进皂素素清洁生生产的新新工艺在在技术上上是基本本成熟

38、的的，一旦旦推广到到皂素企企业，可可以有效效消除黄黄姜皂素素加工对对汉、丹丹江水质质造成污污染的重重大隐患患。现在在的问题题是，管管理怎么么跟上，目前黄黄姜市场场行情很很好，一一些过去去的土法法提取皂皂素的企企业很有有可能死死灰复燃燃，他们们用治理理环境的的成本降降低了生生产成本本，对新新工艺的的推广肯肯定是不不利的。”湖北芳通通药业股股份有限限公司：该公司司自主研研发了“微波破破壁及醇醇提与油油提技术术联用提提取薯蓣蓣皂素工工艺方法法”，并通通过了由由国家环环保部组组织的由由清华大大学、中中科院生生态中心心、湖北北省环境境科学研研究院十十一位专专家组的的验收。该工艺艺将粉碎碎的姜料料经微波波

39、破壁后后发酵，所得物物料经甲甲醇提取取，纤维维及淀粉粉部分外外排用作作饲料，醇提浆浆料进行行酸解，得到水水解物并并提取皂皂素。经经过上述述工艺的的处理，进入酸酸解的浆浆料大大大减少，故污水水产生量量很少，产品的的率高，该工艺艺总体达达到减污污、降耗耗、回收收资源的的目的。但该工工艺存在在设备投投资过高高、能耗耗高（消消耗蒸汽汽6099吨吨吨皂素、电2555000多度吨皂素素）、增增加甲醇醇消耗77.9吨吨吨皂皂素，且且该工艺艺水解产产生的水水解物为为超细粉粉末，常常规方法法无法提提取，提提取皂素素过程需需拌入稻稻糠（用用量5.4500吨吨吨皂素）。经专专家组近近一月时时间的现现场监测测，该工工

40、艺吨皂皂素消耗耗黄姜1127.56吨吨(传统统工艺消消耗1553.777吨，同批原原材料对对照）、消耗硫硫酸1.77吨吨（传统统工艺消消耗5.99吨吨）、产产生废水水47.67吨吨（传统统工艺6660.00吨吨）、废废水COOD:552399.000（传统统工艺5577440.000）（以上数数据摘自自湖北省省环科院院、清华华大学环环境工程程设计院院等单位位验收统统计数据据）。该该项目列列为国家家环保部部环保公公益性行行业科研研专项基基金项目目，并获获得湖北北省首笔笔专利抵抵押贷款款18000万元元。 但该工工艺存在在设备投投资大，其关键键设备微波破破壁设备备受微波波换能器器制造技技术的制制约

41、，难难于放大大，因此此该工艺艺难以实实现规模模化生产产，且该该工艺的的高能耗耗也降低低了其与与传统工工艺的竞竞争优势势。综上所述述，虽然然国家及及各地政政府、皂皂素企业业在探索索皂素清清洁生产产工艺上上付出了了巨大的的财力物物力，但但目前为为止，没没有一项项技术彻彻底解决决皂素污污染问题题，且各各种工艺艺相比传传统工艺艺生产成成本有较较大增加加，制约约了新技技术在皂皂素领域域的推广广应用。从甾体激激素行业业论坛上上我们了了解到，山东植植萃科技技自20007年年起组织织科研队队伍，在在吸收国国内同行行、科研研机构及及高等院院校科研研成果基基础之上上，紧密密结合皂皂素生产产实际情情况，与与多家企企

42、业合作作，自主主研发出出了“黄姜资资源综合合利用及及皂素清清洁生产产工艺”（以下下简称新新工艺）。该工工艺创造造性的采采用超微微粉碎超声波波萃取皂苷水水解技术术，采用用超微粉粉碎技术术将干姜姜片超微微粉碎，用乙醇醇作为萃萃取剂，在超声声波作用用下将黄黄姜中的的皂苷（皂素水水解反应应的有效效物质）高效的的从组织织细胞中中萃取出出来，实实现了皂皂苷与纤纤维素、淀粉的的完全分分离，皂皂苷浓缩缩后再进进行酸水水解反应应。参与与反应的的皂苷只只占原物物料的110%左左右，降降低了酸酸的使用用量，产产生的废废水量只只有传统统工艺的的5%；排除了了黄姜中中所含纤纤维素和和淀粉对对酸水解解反应的的干扰，提高了

43、了皂素的的收率，与传统统工艺相相比，节节省原料料 20030%；乙醇醇提取皂皂苷后的的黄姜渣渣料占黄黄姜总重重90%，其主主要成分分为纤维维素和淀淀粉，其其中淀粉粉的比例例为400%以上上，可作作为饲料料销售，也可作作为生产产有机肥肥的优质质原料，还可作作为生物物质燃料料（其热热值达到到60000大卡卡）。皂皂苷水解解产生的的废水，主要污污染物是是硫酸、葡萄糖糖、鼠李李糖，将将其中和和后可提提取分离离鼠李糖糖。分离离鼠李糖糖需将水水浓缩蒸蒸馏，回回收蒸馏馏水，可可循环利利用。因因此，该该工艺彻彻底解决决了皂素素污染问问题，无无废渣、废水的的排放。新工艺在在提取皂皂苷的同同时，成成功地分分离出了

44、了黄姜中中所含黄黄色素，该色素素为-类胡胡萝卜素素，是天天然黄色色素的品品种之一一，有极极高的开开发价值值。新工艺对对萃取设设备进行行了创新新研发，成功实实现了超超微粉物物料的连连续萃取取与分离离，减少少了有机机溶剂的的使用量量和消耗耗量，同同时减少少了能源源的消耗耗，降低低了生产产成本。该工艺艺对植物物提取范范畴内的的其他植植物物料料同样可可提高收收率，减减少原料料使用量量。如能能在植提提行业推推广应用用，将提提高土地地资源的的利用率率，为企企业创造造更高的的财富。 以下是新新工艺与与传统工工艺、湖湖北芳通通药业股股份有限限公司新新工艺皂皂素生产产消耗数数据对照照表：数据对照照表项目黄姜消耗

45、耗（吨）硫酸消耗耗(吨）蒸汽消耗耗(吨）电力消耗耗（度）乙醇消耗耗（吨）稻糠消耗耗（吨）收率提高高（%）产生污水水（吨）传统工艺51.2255.99918050000.000无无600.00芳通工艺41.5521.777660250000.0008.0005.50018.99945.000我方工艺35.0001.500150150000.0001.500无31.77120.000溶剂循环黄姜干料超微粉碎预浸泡多级逆流萃取超声波萃取固液分离有机固体渣料烘干回收乙醇渣料做有机肥乙醇循环使用溶液回收循环近饱和皂苷萃取液色素分离减压蒸馏色素粗品皂苷浸膏酸化水解有机废水石灰乳中和活性炭脱色水解物干燥脱水

46、石油醚萃取结晶分离离心干燥皂素发酵去除葡萄糖浓缩蒸馏蒸馏余相结晶蒸馏水甲醇精制鼠李糖3.2 雄烯二二酮近年来，我国已已经开始始了微生生物发酵酵植物甾甾醇生产产4ADD的先进进生物制制造工艺艺，标志志着我国国进入了了国际先先进水平平的行列列。然而而，4AAD作为为C199甾体中中间体用用于生产产雄性激激素、蛋蛋白同化化激素类类有一定定优势，但是要要在C117酮位位置应用用化学法法引入双双羟丙酮酮侧链生生产A环具有有4-烯-3-酮结构构的第一一代肾上上腺皮质质激素尚尚需时日日。我国国在甾体体药物生生产中应应用的微微生物转转化反应应包括CC11-羟基化化、C11,2-脱氢。这些微微生物转转化反应应长

47、期以以来是甾甾体药物物生产中中的薄弱弱环节，资源利利用率不不高，与与国外差差距较大大。因此此，重视视生物制制造的研研究应用用，实现现绿色制制造的可可持续发发展对提提高资源源利用率率、降低低能耗、环境友友好意义义重大。20133年122月6日日，天津津天药药药业股份份有限公公司（以以下简称称“公司”）与天天津药业业研究院院有限公公司（以以下简称称“药研院院”）签署署两个项项目的技技术转让让协议，包括：受让药药研院研研发的337111工艺项项目和塞塞来昔布布原料及及其制剂剂项目。37111项目目为天津津药业研研究院有有限公司司内部机机密重大大项目，是公司司多年来来围绕皮皮质激素素原料药药产业链链工

48、艺延延伸进行行的重大大技术储储备，其其主要核核心点为为以天药药股份自自有的雄雄烯二酮酮为起始始物，经经一系列列化学合合成和生生物工程程改造，制备出出多个适适用于皮皮质激素素原料药药合成的的关键中中间体，该中间间体可进进一步用用于甲泼泼尼龙、醋酸氢氢化可的的松、曲曲安奈德德等产品品的生产产。此项项工艺的的研发成成功，将将进一步步降低原原料成本本，缓解解天药股股份在皮皮质激素素原料药药生产上上对于高高昂皂素素价格市市场的成成本压力力。作为中国国产ADD的主要要流向：国内需需求和出出口。由由于ADD属于蛋蛋白同化化制剂品品种，出出口受限限制，只只能以下下游产品品进行出出口，例例如螺内内酯等。从ADD

49、向下游游延伸的的市场主主要有：雄性激激素、蛋蛋白同化化激素、螺内酯酯等，未未来皮质质激素工工艺研发发成功，将有放放大趋势势。根据目前前激素类类药物的的国内需需求和出出口推算算，激素素类药物物对于双双烯的年年需求量量为大约约40000吨，其中出出口需求求30000吨左左右和国国内消耗耗10000吨左左右。近近年来由由于皂素素环保压压力加大大，导致致双烯价价格一路路上涨，使得雄雄烯二酮酮的优势势凸显。如果雄雄烯二酮酮取代双双烯755%的市市场份额额，年需需求量将将达到330000吨。3.2.1 雄雄烯二酮酮的工业业化现状状皂素价格格在022年左右右曾高达达52万万元/吨吨，之后后由于黄黄姜种植植面

50、积的的大量增增加，价价格一度度下跌到到15万万元/吨吨。价格格的巨大大波动给给使用皂皂素路线线生产皮皮质激素素带来了了较大的的风险。20008年涨涨到600万元/吨，之之后一路路上涨，20113年55月份达达到最高高点，将将近1770万元元/吨。按照工工艺路线线和豆粕粕的价格格，皂素素路线和和甾醇路路线的平平衡点是是皂素价价格在556万元元左右。如果皂皂素价格格低于这这个价格格，则使使用皂素素路线更更经济，反之则则使用甾甾醇路线线更实惠惠。20008年年开始，天药股股份研发发成功甾甾醇路线线，成为为同时拥拥有皂素素和雄烯烯二酮合合成皮质质激素药药物技术术的企业业，为了了防止激激素价格格下降，未

51、来仍仍然不会会放弃皂皂素。近近几年国国内企业业陆续上上马该项项目，到到目前产产能将近近30000吨。表 SEQ 表 * ARABIC1雄雄烯二酮酮生产企企业的产产能规模模企业名称称产能（吨吨）山东东药药药业股股份有限限公司200宜城共同同药业有有限公司司300河北达瑞瑞生物科科技股份份有限公公司120菏泽赛托托生物科科技有限限公司10000湖南诺凯凯生物医医药有限限公司80河北众盛盛生物科科技有限限公司100广东本科科生物工工程股份份有限公公司200保定九孚孚生化有有限公司司600其他200合计280003.2.2 生生物转化化雄烯二二酮的技技术优势势和对比比甾体激素素中间体体的生产产工艺经经

52、历了植植物提取取皂素法法、化学学全合成成法、半半合成法法、新型型的微生生物合成成法等几几个阶段段。植物提取取皂素法法植物皂素素是生产产甾体类类药物的的重要原原料，其其分子结结构无法法通过全全化学合合成获得得，因此此只能通通过植物物提取的的方式获获取。目目前工业业上提取取的植物物皂素包包括薯蓣蓣皂素、剑麻皂皂素和番番麻皂素素，其中中尤以薯薯蓣皂素素为主，是2000余种种甾体激激素药物物的原材材料。作作为薯蓣蓣皂素的的重要来来源，黄黄姜已成成为我国国生产甾甾体原料料的最主主要药源源作物。工业上上最初采采用直接接酸水解解法提取取薯蓣皂皂素，即即把黄姜姜粉碎，用稀酸酸加热回回流进行行水解，水解产产物用

53、水水或饱和和碳酸钠钠水溶液液洗涤至至中性，置于880烘干后后，再用用汽油、石油醚醚等溶剂剂提取皂皂素。植物提取取皂素有有如下明明显弊端端：(11) 由由于植物物细胞壁壁比较坚坚韧，提提取过程程需配合合使用生生物酶以以及大量量酸和有有机溶剂剂，导致致排出的的废水污污染物中中pH值、BODD、CODD 等含含量均超超标；(2) 黄姜是是一种农农作物，生长对对地理位位置要求求严格，利用其其提取薯薯蓣皂素素，必将将面临工工业生产产受制于于农作物物生长的的问题，会导致致生产具具有明显显的周期期性，产产量不稳稳定，不不利于连连续生产产；(33) 提提取后不不能被二二次利用用的残渣渣堆放会会占用土土地资源源

54、，大量量的渗透透液又可可能污染染地下水水，造成成潜在的的威胁。由此可可见，通通过植物物提取法法生产甾甾体激素素中间体体包含诸诸多弊端端，亟需需其他生生产工艺艺的出现现。化学全合合成法甾体类中中间体化化学全合合成的关关键步骤骤是环戊戊烷多氢氢菲母核核的构建建。最初初的合成成方法以以A环或ABB环起始始，依次次连接CC环、D环，但但该路线线反应流流程过长长，并无无过多经经济价值值。200世纪500年代，随着各各种立体体专一性性反应的的发现，以往最最后引入入的D环在合合成前期期就能引引入。然然而，合合成产物物均为消消旋化合合物，一一般只有有一个对对映体具具有生理理活性，另一个个无作用用甚至有有反作用

55、用，因此此，涉及及到手性性拆分的的问题。上世纪纪70年代代后期，不对称称合成开开始出现现，通过过在CDD 环上上引入符符合天然然甾体构构型的手手性中心心以得到到光学活活性甾体体。与此此同时，生物模模拟多烯烯环合法法( 仿生生环合法法) 的出出现，实实现了具具有适当当位置的的多烯烃烃一步直直接合成成天然构构型的甾甾体骨架架ABCCD环。此后，环加成成法、重重排反应应、分子子内Heeck 反应等等均在甾甾体类的的全合成成上得到到广泛应应用。由于甾体体分子的的母核结结构复杂杂，化学学全合成成工艺流流程长、反应步步骤多、副产物物去除复复杂、能能耗高且且易对环环境造成成污染，限制了了甾体药药物的生生产和

56、应应用。因因此，探探索高效效、绿色色的合成成方法是是甾体激激素中间间体生产产工艺发发展过程程中的首首要任务务。微生物催催化半合合成法生生产甾体体激素类类药物微生物半半合成法法生产甾甾体激素素类药物物，是利利用特殊殊微生物物作为反反应器，将特殊殊非糖原原料转化化为甾体体类产品品的方法法。它的的出现很很大程度度上改进进了生产产工艺路路线，弥弥补了植植物提取取法与化化学全合合成法的的缺陷。以植物皂皂素为原原料的半半合成法法利用特定定微生物物，以植植物皂素素为原料料，可在在甾体母母核的任任何位置置进行羟羟化反应应，使甾甾体分子子具有药药用活性性。甾体体的羟化化酶都是是细胞色色素P4450依依赖型单单加

57、氧酶酶，属于于末端氧氧化酶，能将一一摩尔分分子氧引引入底物物，并需需要一个个NADDPH 提供电电子转移移系统。以动植物物甾醇为为原料的的半合成成法由于植物物皂素的的提取会会带来一一系列问问题，目目前世界界上的先先进国家家大多以以动植物物甾醇为为起始原原料进行行微生物物降解侧侧链，得得到重要要中间体体C-117 酮酮甾体，如雄甾甾-4-烯-3,17-二酮(44AD)、雄甾甾-1,4- 二烯-33,177-二酮酮(ADDD)和和9-OH-AD 后进一一步制备备甾体药药物。作作为工业业生产的的废物，动物甾甾醇，如如胆甾醇醇，以及及植物甾甾醇，如如豆甾醇醇、- 谷甾甾醇、菜菜油甾醇醇等原料料来源丰丰

58、富，且且具有甾甾体母核核，是合合成甾体体激素中中间体的的理想原原料。因因此，利利用微生生物进行行动植物物甾体的的侧链降降解，在在工业化化应用中中具有重重要地位位。利用用微生物物转化进进行化学学反应修修饰，进进而合成成甾体激激素中间间体，与与传统提提取方法法相比具具有如下下优点：(1) 生产产过程尽尽量避免免或减少少工业强强酸、强强碱的使使用，改改善操作作条件；(2) 微生生物转化化法专一一性强，具有较较好的立立体选择择性和区区域选择择性。但但是，其其仍有不不足。一一方面，特殊底底物甾体体类物质质通常具具有较强强的疏水水性，使使得其难难以扩散散进入细细胞与转转化酶接接触反应应，从而而导致转转化率

59、降降低；另另一方面面，分支支杆菌发发酵是细细菌发酵酵，不像像酵母等等真菌发发酵一样样具有很很强的鲁鲁棒性，灭菌成成本高，在一定定程度上上限制了了半合成成法生产产甾体激激素中间间体的工工业化应应用。生物转化化甾体化化合物生生产ADD的方法法水相中微微生物生生物转化化方法甾体化合合物在水水中溶解解度极低低，限制制了微生生物利用用其进行行生物转转化的能能力。细细胞壁和和细胞膜膜作为底底物进入入胞浆的的屏障会会极大地地影响生生物转化化的产率率。万古古霉素、氨基乙乙酸、卵卵磷脂、鱼精蛋蛋白、多多粘菌素素B九肽肽、乙胺胺丁醇、杆菌肽肽和聚乙乙烯亚胺胺等都可可以引起起Myccobaacteeriuum 相相

60、关菌株株的细胞胞壁缺失失。万古古霉素和和氨基乙乙酸通过过降低细细胞壁上上多肽的的交联度度而影响响肽聚糖糖的厚度度。鱼精精蛋白通通过改变变非共价价结合油油脂的相相关比例例而影响响细胞壁壁双分子子层的结结构完整整性和流流动性。关于Twweenn、Trritoon XX1000、TTritton X1114 和卵磷磷脂对植植物甾醇醇转化生生产ADD（D）的影响响也有许许多研究究。卵磷磷脂既不不改变水水溶液的的界面张张力也不不会导致致如使用用表面活活性剂TTweeen 880 易易产生泡泡沫的问问题，具具有良好好的生物物相容性性，对细细胞的生生长没有有不利的的影响，卵磷脂脂处理后后增加了了细胞膜膜透性