天然免疫应答和炎症普及免疫与人类健康知识课件

1、4 天 然 免 疫 应 答 和 炎 症 Innate Immune System4 天 然 免 疫 应 答 和 炎 症 Innate 1、熟悉非特异性免疫系统的组成和功能；2、掌握特异性免疫和非特异性免疫功能的不同；3、了解非特异性免疫系统分子和细胞之间的相互作用；4、了解特异性免疫和非特异性免疫之间的相互关系；5、了解吞噬细胞的杀伤机理。1、熟悉非特异性免疫系统的组成和功能；Table 1Non-specific ImmunitySpecific ImmunityResponse is antigen-independentResponse is antigen-dependentThere

2、 is immediate maximal responseThere is a lag time between exposure and maximal responseNot antigen-specificAntigen-specificExposure results in no immunologic memoryExposure results in immunologic memoryMechanisms of protection against infection and disease are diverse. Primarily they can be divided

3、into two major categories:Non-specific or innate immunitySpecific or adaptive immunity.The differences between the two types of immunity are shown in Table 1.Table 1Non-specific ImmunitySp免疫分为非特异性或天然免疫 （ Non-specific or innate immunity）特异性或获得性免疫 （ Specific or adaptive immunity ）天然免疫（Innate Immunity）

4、获得性免疫（Adaptive Immunity）抗原非依赖性（ antigen-independent）立即（ immediate）达到最大反应无抗原特异性抗原依赖性（ antigen-dependent）无免疫记忆产生免疫记忆抗原特异性达到最大反应时间滞后 （lag time ）识别特有的模式分子（pattern）识别生物分子（Macromolecules）The differences between the two types of immunity免疫分为天然免疫（Innate Immunity）获得性免天然免疫（innate immunity）动物机体与生俱有的抵御微生物或者外来异物

5、侵袭的能力。 屏障（ Anatomical barriers ）：物理：皮肤黏膜， 化学：体表分泌物 正常菌群(normal flora): 数量:1011/g 功能细胞 (Cellular components)：皮肤黏膜上皮细胞 吞噬细胞 NK细胞可溶性分子 （ Secretory molecules ）：补体、细胞因子、 酶等天然免疫（innate immunity）动物机体与生俱有的Table 2. Physico-chemical barriers to infectionsSystem/OrganActive componentEffector MechanismSkinSquam

6、ous cells; SweatDesquamation; flushing, organic acidsGI tractColumnar cellsPeristalsis, low pH, bile acid, flushing, thiocyanateLungTracheal ciliaMucocialiary elevator, surfactantNasopharynx and eyeMucus, saliva, tearsFlushing, lysozymeCirculation and lymphoid organsPhagocytic cellsNK cells and K-ce

7、llLAKPhagocytosis and intracellular killing Direct and antibody dependent cytolysisIL2-activated cytolysisSerumLactoferrin and TransferrinIron bindingInterferonsAntiviral proteinsTNF-alphaantiviral, phagocyte activationLysozymePeptidoglycan hydrolysisFibronectinOpsonization and phagocytosisComplemen

8、tOpsonization, enhanced phagocytosis, inflammationTable 2. Physico-chemical barrTable 2. Physico-chemical barriers to infections系统 / 器官活性成分效应机制皮肤立方上皮细胞; 汗液脱屑、 冲洗、有机酸肠道蠕动、低pH、胆汁酸、冲洗、硫氰酸盐肺气管上皮细胞纤毛纤毛摆动、 表面活性物质鼻咽，眼睛黏膜,唾液, 眼泪冲洗、溶菌酶淋巴循环和淋巴器官巨噬细胞NK 细胞 , K-细胞LAK 细胞吞噬、杀伤细胞毒IL2-介导的细胞毒血清乳铁蛋白、转运蛋白结合铁干扰素抗病毒蛋白TNF

9、-alpha抗病毒、吞噬溶菌酶水解肽聚糖纤维结合素调理、吞噬补体调理、吞噬、炎症柱状上皮细胞Table 2. Physico-chemical barr天然免疫应答和炎症普及免疫与人类健康知识课件天然免疫应答和炎症普及免疫与人类健康知识课件Attachment Of E.coli O157 To M CellsAttachment Of E.coli O157 To M4-1 可溶性天然免疫分子 天然免疫分子 识 别 对 象 效 应 溶菌酶细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 甘露糖结合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活补体 C反应蛋白（CRP） 细菌表面多糖及 致敏微生物

10、；磷酯胆碱 激活补体 补体与细胞及微生物表 杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞等价结合 LPS结合蛋白（LBP）LPS 促进LPS与CD14结合 可溶性CD14 LPS 促进细胞与LPS结合4-1 可溶性天然免疫分子天然免疫细胞肥大细胞 哨兵细胞巨噬细胞 常驻边防细胞中性粒细胞 野战细胞NK细胞 机动兵细胞树突细胞 工程兵细胞天然免疫细胞肥大细胞 哨兵细胞组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒4-2 肥大细胞 哨兵细胞组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒4-2 肥大细胞 哨 静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟 静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟天然免疫应答和炎症普

11、及免疫与人类健康知识课件They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituent of pus.（1）中性粒细胞 (neutrophils)野战细胞4-3 吞噬细胞 （phagocytes）I 细胞They are the earliest phagocytTwo neutrophils in blood film Two neutrophils in blood filmNeutrophil - electron micrograph. N

12、ote the two nuclear lobes and the azurophilic granules Neutrophil - electron micrograHistopathology of lymphadenopathy due to infection by HIV-1. Subcapsular sinus. The sinus contains increased numbers of neutrophils. Histopathology of lymphadenopa（2）巨噬细胞 (macrophages)常住边防细胞MacrophageDifferent names

13、 in different tissues Monocyte (blood) Kupffer cells (liver) Mesangial cells (kidney glomerulus) Microglia (brain) Alveolar macrophages (lung) Histiocyte (connective tissue)（2）巨噬细胞 (macrophages)MacrophagFigure 2 Blood film showing a monocyte (left) and two neutrophilsFigure 2 Blood film showing a Mo

14、nocyte with ingested malaria parasite Monocyte with ingested malaria（3）郎格汉斯细胞 (Langerhans cells)上皮组织中的LC（1，普通光镜）（2，扫描电镜照片）。（3）郎格汉斯细胞 (Langerhans cells)上Macrophage Attacking E.coli (SEM x8,800) Macrophage Attacking E.coli (SAlveolar (Lung) Macrophage Attacking E. coli (SEM x10,000)Alveolar (Lung) Mac

15、rophage Att抗体补体 CD16 （FcR III）CD11b/CD18 CD25CD28 CD32 （Fc R II） CD35 （CR1） CD64 （Fc R I）CD71B7-2IL-2抗体补体 抗体运铁蛋白吞 噬 细 胞 表 面 受 体II 吞噬细胞的识别受体抗体补体 CD16 （FcR III）CD11b/ 巨噬细胞除表达直接识别受体外，还表达能够结合补体成分、MBP、LBP、IgG （Fc RI、Fc RII和Fc RIII）等分子的间接识别受体。吞噬细胞的识别受体直接识别受体（direct recognition receptors）间接识别受体（indirect re

16、cognition receptors） 巨噬细胞除表达直接识别受体外，还表达能够结合Adherence of bacteria via receptorsAdherence of bacteria via rece1、直接识别受体（direct recognition receptors） 吞噬细胞所表达的直接识别受体多时识别微生物或衰亡细胞所特有的多糖或者其他模式（Pattern）分子，故称为模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）。分为两大类：*凝集素样受体（lectin-like receptor）主要识别不同细菌、真菌以及衰老细胞所表达的寡糖

17、结构；*清杂受体(scavenger receptor)，主要识别微生物以及衰老细胞表面的阴离子大分子。1、直接识别受体（direct recognition reCLCLCLCLCLCLCLCLF2 NH2 CRDCOOH 甘露糖受体MBR（mannose-binding receptor）的分子量为180 kDa，其胞外区包括8个能够与糖基结合的凝集素结构域，但各结构域的糖基结合位点略有不同。(1)巨噬细胞凝集素样受体CLCLCLCLCLCLCLCLF2 NH2 CRDCOO清杂受体由三条肽链相互盘绕而成。分子的中部为 a 三螺旋长颈，顶部C端配体结合单元由三个富含半光氨酸的结构域组成 。

18、靠近细胞膜的下半部有多重的糖基化 。SSCOOH COOHHOOCNH2NH2 2HNS 除杂受体(2)巨噬细胞清杂受体清杂受体由三条肽链相互盘绕而成。分子的中部为 a 三螺旋长颈2 、间接识别受体（indirect recognition receptors）MBP, LBP (脂多糖连接蛋白)sCD14（Soluble CD14）IgGC3b调理素2 、间接识别受体（indirect recognition病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤N123消化N识别N 吞噬与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。III 吞噬细胞应答吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式pattern）受体识别

19、细菌，细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体，调理素受体特征（模式pattern）受体病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 细菌黄素蛋白NADPH H+e- + O2O2-H+H2O2细胞色素b558过氧化氢的产生 “呼吸爆发” 过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。参与该过程的辅酶 II (NADPH) 氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素 b558组成。细菌黄素蛋白NADPH H+e- + O2O2-A. Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-independent reactionsB

20、. Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-dependent reactionsA. Respiratory burst: Oxygen-d 产生超氧离子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 产生过氧化氢 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 产生盐酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 产生有机氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O 产生单个氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 产生羟基游离基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH 活

21、性 氧 途 径NADPH 氧化酶过氧化物歧化酶 活 性 氧 途 径NADPH 氧化酶过氧化物歧NO 途 径 产生NO L-精氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸 + NO 产生过氧化氮游离基 NO + O2 - ONOO-NO 途 径Nitric oxide-dependent killingNitric oxide-dependent killingOxygen-independent mechanisms of intracellular killingEffector MoleculeFunctionCationic proteins (including cathepsin)Splits mu

22、copeptide in bacterial cell wallProteolytic and hydrolytic enzymesLactoferrinLysozymeDigestion of killed organismsDeprives proliferating bacteria of ironDamage to microbial membranesOxygen-independent mechanisms Oxygen-independent mechanisms of intracellular killingCationic 蛋白(包括 组织蛋白酶)溶菌酶乳铁传递蛋白蛋白水解

23、酶损伤微生物细胞膜裂解细胞壁粘肽竞争细菌生长所需的铁消化杀伤的微生物效应分子功 能Oxygen-independent mechanisms Macrophage PhagocytosisMacrophage Phagocytosis巨噬细胞的三种活化状态静息状态（resting state）活化状态（primed state）- IFN-亢奋状态（activated state）- C3b+LPS+IFN- 巨噬细胞的三种活化状态分泌 IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a IL-8 GM-CSF细胞因子酶其它因子 杀伤肿瘤细胞 抗原呈递作用前列腺素白三烯补体成分纤维蛋白结合蛋白凝血因子

24、溶菌酶酸性水解酶赖氨酸酶酯酶胶原蛋白酶弹性纤维蛋白酶伤口修复吞噬并杀伤病原微生物分泌 IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a 4-4 NK细胞 Human NK cell I NK细胞的一般特点NK细胞淋巴细胞的一种（但不表达T、B淋巴细胞的标记）有杀伤作用（象CTL），分泌活性物质（象Th 分泌IFN）4-4 NK细胞 Human NK cellNK细胞识别靶细胞 (天然杀伤受体) NK细胞通过活化型（KAR）和抑制型（KIR）两类受体识别靶细胞。活化型受体向胞内转导杀伤信号，而抑制型受体KIR转导杀伤抑制信号（B）。在没有杀伤抑制信号的情况下NK细胞才能杀伤靶细胞（A）。KIR的识别对

25、象是靶细胞表面的MHCI分子。 II NK细胞的活化受体NK细胞识别靶细胞 (天然杀伤受体) II NK细胞的活两 种 NKCR 的 不 同 功 能MHC-I+细胞NKNK杀伤不杀伤MHC-I-细胞KIR（A）（B）MHC-IKAR NK细胞表面的杀伤抑制受体(KIR)，能够传递不许杀伤的信号。这些受体识别的对象是靶细胞表面的MHC I 分子。因此，正常表达MHC I 类分子的细胞一般不会被NK细胞杀伤。两 种 NKCR 的 不 同 功 能MHC-I+NKNK杀伤 NKCR 凝集素样 NKCR Ig样NKCR（ KIR） H2N NH2 -S-S- HOOC COOHITIMITIM COOH

26、NH2ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs免疫受体酪氨酸抑制基序 NKCR 凝集素样 NKCR Ig样NKCNK细胞非天然杀伤受体 CD2CD16FcRIIICD69ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用Target cellNK细胞非天然杀伤受体 CD2CD16CD69ADCC (aNK cells and their activation NK cells and their activation4-5 天然免疫应答与炎症 炎

27、症 （inflammation ）： 是机体组织对物理、化学、免疫或生物因素（致炎因子）所引起组织损伤的保护性反应。急性炎症(acute inflammation)慢性炎症(chronic inflammation)时间 特征几天-1月 渗出，中性粒细胞数月-数年 增生，淋巴细胞，单核细胞4-5 天然免疫应答与炎症 炎症 （infl急 性 与 慢 性 炎 症 反 应 组织损伤，血管再形成，纤维细胞游走，胶原形成慢 性 炎 症纤维母细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞在损伤部位持续释放趋化介质并吞噬异物抗原内源性/外源性刺激肥大细胞中性粒急 性 炎 症单核细胞急 性 与 慢 性 炎 症 反 应 组织损伤

28、免疫应答与炎症的关系炎症细胞炎症介质白细胞渗出过程肥大细胞中性粒细胞单核巨噬细胞淋巴细胞趋化因子血管活性物质炎症免疫应答与炎症的关系炎症细胞炎症介质白细胞渗出过程肥大细胞趋中性粒细胞的渗出过程毛细血管内皮细胞粘着附壁侵入细菌游出最终从内皮细胞间隙中游出血管内皮细胞被活化之后表达P和E选择素，通过与中性粒细胞表面的多糖侧链结合使其附壁。随之中性粒细胞所表达的整合素与活化内皮细胞的ICAM结合，使之与毛细管内皮细胞表面粘着，中性粒细胞的渗出过程毛细血管内皮细胞粘着附壁侵入细菌游出最终扫描电镜照片显示炎症部位的白细胞附着于血管内皮细胞表面。中性粒细胞的渗出 ECEC透射电镜照片显示中性粒细胞正在从两个血管内皮细胞之间穿出。扫描电镜照片显示炎症部位的白细胞附着于血管内皮细胞表面。中性天然免疫应答和炎症普及免疫与人类健康知识课件天然免疫应答和炎症普及免疫与人类健康知识课件血管活性与平滑肌收缩介质趋化介质蛋白水解酶等表 4-2 主要的炎症介质组织胺与5-羟色胺 C3a ，C5aPGD2 LTC4，LTD4，TXE，PAFN-甲酰肽 PAF，C5a，LTB4，PAF等 纤维蛋白和胶原蛋白片段 趋化因子（IL-8和MCP-1等）阳离子蛋白酸性水解酶碱性水解酶中性蛋白酶等血管活性与平滑肌收缩介质趋化介质