ACEI和ARB在慢性心衰中的应用课件

1、ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的应用中山大学附属第一医院心内科曾群英目录ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用机制ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的临床应用慢性HF现状欧洲:发病率0.42%，严重HF1年死亡率5%。半 数诊断HF后在4年内死亡。US：HF500万，1年新诊断病人50万 死亡30万我国：HF占同期住院心血管病20%，死亡高达 40%，5年存活率与恶性肿瘤相似慢性HF治疗用药现状全科医生用药调查： 利尿剂 78% ACEI 58% -B 7% ARB ? 洋地黄 绝大部分 慢性HF治疗现状-11.RAAS阻滞治疗 ACEI ARB 醛固酮拮抗剂慢性HF治疗现状-33.其它药物内

2、皮素拮抗剂(REACH-I试验)细胞因子拮抗剂(RENAISSAHCE.RECOVER试验)血管酞酶抑致剂(OVERTURE.IMPRESS试验)生长激素(GH).胰岛素样生长因子-I(IGF-I)(周先利、胡友勇文章) 慢性HF治疗现状-3 选择药物根据：(1)焦点在于如何阻断神经内分泌激活。(2)可行性方案： 个性化治疗 荃因表型(如DNA多态性)选择更有效药物 调整使用药物传统顺序与组合 条件适合者可采用双宝起搏ICD等方式 CHF治疗策略的改变 主要病理改变 主要治疗方法50一70年代 收缩功能障碍 洋地黄 7080 年代 舒张功能障碍, 水钠潴留 利尿剂, 血管扩张剂 90年代以后

3、神经体液因素, 左室重构 ACEI，ARB -受体阻滞剂心衰时神经激素的激活心脏损害神经激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病进展AngII：血管紧张素IIAldo： 醛固酮NE： 去甲肾上腺素ANP： 心钠素RAAS：肾素血管紧张素醛固酮系统SNS： 交感神经系统NP： 利尿钠肽BNP： 脑钠素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基础与临床.北京：人民军医出版社，2001，150.Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.内皮功能紊乱和微血管疾病终末期微血管和心脏疾病神经激素激活死亡冠状动脉疾病心力衰竭左室重构心

4、肌梗死动脉粥样硬化和左室肥厚危险因素高脂血症高血压糖尿病吸烟肥胖胰岛素抵抗神经激素在心血管事件链中的作用RAS激活对心脏重构的机制肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑制抑制阻断ARBRASI系统药物作用机制ANB

5、P2表明应用ACEI可显著降低高血压病人心衰发生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中ACEI组相对危险度0.89与利尿剂相比 P0.0511%0.85与利尿剂相比15%无统计学差异0.93RRN Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92ACE抑制剂对32项试验的荟萃分析05101520253035404550危险度降低（）心衰死亡率或住院率总死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗0.00135% 0.00123% 0.00131% 0.0420% Garg R,Yusuf S.JAMA.19

6、95;237:1450-1456.ACEI是心力衰竭治疗的基石已有39个应用ACEI治疗心力衰竭的临床试验，包括近8000例病人；荟萃分析表明、对于轻、中、重度心力衰竭患者 ACEI能有效改善临床症状可使总死亡率平均下降 24%因心力衰竭而住院/死亡下降 35%美国、欧洲和中国的心力衰竭治疗指南都指出： 除非对ACEI禁忌或不能耐受，所有收缩期心力衰竭患者都应长期、足量使用ACEI。 ARB与ACEI的区别 ARB ACEI作用在受体水平同时阻断经典和非经经典途径增强AT2受体的作用对其它因素无影响不良反应极少Scr10ml/min 作用在转换酶水平只阻断经典途径，有逃逸现象不影响AT2受体作

7、用阻断缓激肽灭活干咳、血管性水肿Scr30ml/minARB 在心衰患者临床试验中的终点 治疗药物和 患者 入选NYHA试验 加量情况 (mg) 人群年龄(岁)分级LVEFELITE II氯沙坦 12.52550 QD未用过ACEI者 60IIIV 0.40(3,152)卡托普利 12.52550 TIDVal-HeFT缬沙坦 4080160 BID 多数为已用 ACEI 60IIIV 0.40(5,200)安慰剂 (常规治疗, ACEI)治疗者CHARM-I坎地沙坦 4832 + ACEI QDACEI 治疗者; 18 IIIV 0.40(2,300) 安慰剂 (常规治疗, ACEI)左心室

8、收缩功能降低者 CHARM-II 坎地沙坦 4832 QD不能耐受ACEI 者: 18 IIIV 0.40(1,700) 安慰剂 (常规治疗) 左心室收缩功能 降低者 CHARM-III 坎地沙坦 4832 QD无 ACEI 治疗; 18 IIIV 0.40(2,500) 安慰剂 (常规治疗)左心室收缩功能保留者ELITE II:Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因死亡率生存率所有原因病死率或住院率无事件概率猝死/复苏停搏无事件概率0100200400300500600700随访 (天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1

9、.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20试验目的:氯沙坦优于卡托普利主要终点:所有原因死亡率次要终点:猝死; 所有原因和因CHF住院率随机分组:3152 例 ACE-I 受益患者 65 岁, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574)随访:直到 510 例死亡Val-HeFT: 所有原因病死率与病残率联合终点Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.065707580859095036912151

10、8212427缬沙坦安慰剂100p=0.009月无事件概率 (%)危险下降13.3%Val-HeFT: 因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p0.00001月无事件概率危险下降27.5%*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.缬沙坦安慰剂50100036912151821242730生存率 (%)60708090随机分组后 (月)危险下降 41 %P = 0.017所有原因死亡率未接受ACEI基础治疗亚组Maggioni AP, Anand IS et al

11、. JACC,2002 缬沙坦 n = 185安慰剂 n = 181安慰剂缬沙坦0.150.100.050.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）Log rank 检验P0.0001估计AF发生率Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557ValHeFT亚组研究结果 缬沙坦组AF发生率显著降低37%37%ARB减少AF的可能机制RAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，抑制AF发生。RAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少AF的发生和持续。Maggioni et al. Am Heart

12、 J 2005;149:548-557 ARB降低AF发生及复发的有益作用主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而 避免了心房电重构的发生。心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。 研究证明，心房内压力增加，使心房肌AT1受体 mRNA上调，大大增强了血管紧张素在局部的作用，而血管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。 ARB减少AF的可能机制戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.1

13、1,P.1042-1043 结论AF使心衰患者的预后进一步恶化BNP水平和年龄是AF发生的强预测因子缬沙坦可显著降低AF发生率达37%区别于其他ARB的研究, 在心衰治疗（ACEI和阻滞剂）基础上加用缬沙坦仍能对预防AF提供进一步的益处Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-5572002年8月14日缬沙坦已获得 FDA批准用于治疗心衰的适应症2005年8月4日FDA扩大了缬沙坦治疗心力衰竭的适用范围：可用于广泛的心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受常用的ACEI的心力衰竭患者。NEWCHARM联合用药组CHARM心功能良好组CHARM试验（坎地沙坦治疗心

14、衰对病死率和病残率降低的研究）3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用CHARM替代治疗组n=2028 LVEF 40%不能耐受ACEIn=2548LVEF 40%服用/未用ACEI治疗全部试验的主要终点: 所有原因死亡每个试验的主要终点: 心血管死亡或因慢性心衰住院HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.CHARM试验危险例数坎地沙坦安慰剂替代组10131015831798434427122126929887101

15、31015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5时间（年）3020101安慰剂坎地沙坦CHARM替代治疗组: 主要终点 心血管死亡 或 因慢性心衰住院23% RR, p = 0.0004联合组12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400时间（年）302010233.510233.51安慰剂坎地沙坦CHARM联合用药组: 主要终点心血管死亡或因慢性心衰住院15% RR, p = 0.01心功能良好/p>

16、71359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5时间 (年)1安慰剂坎地沙坦CHARM心功能良好组: 主要终点 心血管死亡或因慢性心衰住院11% RR, p = 0.125040030201050400302010223/702260/574232/643251/633483/1276对安慰剂有利0.60.81.01.2对坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦安慰剂交叉治疗的p值0.140.26阻滞剂 是 不推荐剂量的ACEI 是 不所有患者

17、HR, 危险比McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.CHARM联合组基础治疗后的主要终点HR所有的ARB都相同吗？所有的ARB研制出来都是相同的吗？所有ARB的疗效都相同吗？Elliott M. Antman, et al. Circulation, 2003,108:26042607相对危险 (95% CI)安慰剂更好A 药B 药C 药D 药0.71.3药物治疗更好1如何确定药物的类效应？依据？是否已有临床试验 证实不同ARB对临床相关终点的疗效不同？最好的选择通常由证据的完成开始ACC/AHA 2005 指南 成人慢性心力衰竭的诊断与治疗

18、使用RAAS阻断药具体选择(1)非CAY无症状左心功能不全，ACEI证明最有效。(2)MI后左室收缩功能不全，ACEI与ARB效果相似，ACEI加ARB益处更多；再加醛固酮受体拮抗剂，总死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。(3)轻中度HF，ACEI与ARB作用相似，但ACEI多为首选，不能耐受采用ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受体拮抗剂可能无益，反而增加风险，ARB加醛固酮受体拮抗剂，好处未定。(4)LVEF正常，使用ARB可减少住院率(CHAMR试验) 使用RAAS阻断药具体选择(5)中重度HF：ACEI,加ARB可能获益(CHAMR-ADDED试验)且加-B对进展

19、型HD也有益处；但Val-HeFT发现先ACEI+-B，后加ARB，HF预后恶化。因此，建议ACEI达靶剂量后，逐渐加用ARB;(6)IV级心功能(CHARM-ADDED)加用安体舒通有好处(7)ACEI.ARB.醛固酮受体拮抗剂三药联用，安全性没有报道，应避免三药联用应用原则由于ACEI对生存的益处，应该早期应用起始采用小剂量，如果可以耐受随后逐渐加量，在治疗开始后，应每1-2周监测肾功能和血钾体液潴留可削弱ACEI 治疗作用，血容量不足可增加不良反应，因此在应用ACEI前和过程中，应该确保患者应用了恰当剂量的利尿剂，没有应用利尿剂的患者不宜应用ACEIACEI与阻滞剂通常合用在治疗心衰中，

20、通常采用中等剂量的ACEI 作为背景治疗ACEI的临床效果通常需要较长的时间才能表现出来,绝大多数心衰患者（85%-90%）能够耐受短期和长期的ACEI治疗药物起始剂量目标剂量贝那普利2.5mg，1次/d510 mg，2次d卡托普利6.25 mg，3次d2550 mg，3次d依那普利2.5 mg，1次dl0 mg，2次d赖诺普利2.5 mg，1次d520 mg，1次d培哚普利2 mg,1次d4 mg,1次d雷米普利1.252.5 mg,1次d2.55 mg，2次d福辛普利10 mg，1次d2040 mg，1次d西拉普利0.5 mg，1次d12.5 mg，1次d推荐ACEI治疗心衰的应用剂量慢性

21、收缩性心力衰竭治疗建议中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会不良反应1）与血管紧张素抑制有关：低血压，肾功能恶化，钾潴留2）与缓激肽有关：咳嗽，血管性水肿3）皮疹和味觉失调监测: 治疗开始后，每1-2周测肾功能和血钾ACEI与阿司匹林非甾体抗炎药：导致水钠潴留和外周血管收缩，降低利尿剂和ACEI效能，加重其毒性在几个多中心试验中，ACEI与阿司匹林同时应用降低ACEI对存活率和心血管死亡的益处（氯吡格雷无此作用）另外两个系统回顾再次评价了合用ACEI 和阿司匹林对长期存活没有负作用综合这些回顾性结果，多数医生认为在有应用阿司匹林的指征时，与ACEI合用是合理的RAAS系统的双重功能组织ACE90%循环ACE 10循环RAAS（内分泌）短期效应通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压组织RAAS（自分泌/旁分泌）长期效应参与组织(心、肾、血管)重构 血管（内皮） CNS 肾上腺 心脏肾脏 生殖器官 肺Dzau VJ.Arch Intern Med.1993:153:937-942Ardaillou R, Michel