利拉鲁肽心内科幻灯片演示文稿

1、利拉鲁肽心内科幻灯片演示文稿第一页，共四十二页。（优选）利拉鲁肽心内科幻灯片第二页，共四十二页。2型糖尿病与心血管疾病密切相关1. 中国2型糖尿病指南（2010版）2. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases .Eur Heart J. 2013 ;34(39):3035-873. 胡大一.糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识. 心脑血管病防治.2012 ;12(4):261-267心血管疾病2型糖尿病最重要的心血管系统危险因素之一3直接影响心血管疾病的发病率和病死率22型糖尿病患者

2、的主要健康威胁12型糖尿病患者的主要并发症、致死亡原因2临床医生需同时应对2型糖尿病和心血管病治疗的挑战第三页，共四十二页。冠心病患者普遍合并糖代谢异常European Heart Journal (2004) 25, 18801890Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.欧洲心脏调查：超过2/3的冠心病患者合并糖代谢异常血糖正常已知糖尿病中国心脏调查：4/5的冠心病患者合并糖代谢异常IFG新诊断糖尿病（OGTT）新诊断糖尿病血糖正常已知糖尿病糖尿病前期新诊断糖尿病（OGTT）新诊断糖尿病（FPG）第四页，共四十二页

3、。 研究, 年份事件/人, n/nRosselli della Rovere et al. 200322/113Florkowski et al. 199892/422Agewall et al. 199721/94Kuusisto et al. 199433/229Mattock et al. 199820/138Gall et al. 199529/321Standl et al. 199658/223Lehto et al. 1997256/1059Stratton et al. 2000606/3642Moss et al. 1994241/1194总计1378/7435Selvin

4、et al. Ann Intern Med 2004;141:421HbA1c每升高1%，心血管疾病的发生风险增加18%0.5 1.0 2.0风险降低 风险增加 估计相对风险HbA1c每升高1%，心血管疾病相对风险为1.18，相当于其发生风险增加18%2型糖尿病患者HbA1c和心血管疾病关系的10项研究结果荟萃分析：(n=7345)第五页，共四十二页。低血糖增加心血管事件死亡风险*12 537例糖代谢异常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD:心血管疾病Eur Heart J. 2013 Oct;34(40)3137-44结果校正相对危险(95%CI)P值非严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中

5、0.115总体死亡0.001CVD死亡0.049心律失常死亡 0.091严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.001总体死亡0.001CVD死亡0.001心律失常死亡 0.001严重夜间低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008总体死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡 0.008312第六页，共四十二页。传统降糖药物导致体重增加，进而增加CVD死亡风险UKPDS: 12年增加8kg常规治疗组 (n=411);最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 格列苯脲 (n=277)随机后年数胰岛素 (n=409)二甲双胍 (n=342)体重

6、变化 (kg)015036912876432UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427438486例新诊断的2型糖尿病患者CVD死亡风险（%）J. Bodegard,et al. Diabetes & Metabolism.2013;39:306313 体重增加体重未改变CVD：心血管疾病63%第七页，共四十二页。Petrie JR. Cardiovascular Diabetology.2013;12:130 低血糖风险体重增加高血压血脂异常血管内皮功能损害2型糖尿病合并心血管疾病患者

7、面临的挑战其他心血管危险因素：吸烟除了低血糖和体重，心血管疾病合并2型糖尿病患者还面临多重危险因素的困扰第八页，共四十二页。低血糖/体重增加/ 其他心血管风险因素HbA1c第九页，共四十二页。主要内容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治疗面临多重挑战GLP-1揭开心血管疾病合并2型糖尿病患者治疗新希望人GLP-1类似物诺和力降糖减重，高效安全第十页，共四十二页。GLP-1(胰高糖素样肽-1)：一种具有多种生理作用的肠促胰素胰腺胃心脏大脑肝肠心脏保护作用心功能饱腹感神经保护作用改善认知与记忆功能胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌GLP-1Adapted from

8、 Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157 L细胞分泌 GLP-1被 DPP-4 分解第十一页，共四十二页。GLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式降糖，高效降糖同时低血糖发生率很低Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414均数(标准差); n=10; *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂第十二页，共四十二页。GLP-1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制

9、GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度囊泡储存库囊泡释放库ATPADPGHenquin J., Diabetes 49:17511760, 2000第十三页，共四十二页。胃排空胃酸分泌GLP-1Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:51520 Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:66573. During et al. Nat Med 2003;9:11739饱腹感能量摄入GLP-1可以通过对胃肠道和中枢神经系统的作用

10、降低体重第十四页，共四十二页。利拉鲁肽相较传统降糖药物降低体重可达2.8kgMarre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et

11、 al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)体重变化 (kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2* +2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*联合SU LEAD-1联合MetLEAD-2联合Met + TZD LEAD-4联合Met + SU LEAD-5 单药治疗LEAD-3全部患者； *与对照相比具有显著差异安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精第十五页，共四十二页。Zinman et

12、 al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A495 (1894-P)与基线相比BMI降低 与基线相比腰围降低 BMI降低值(kg/m2)腰围降低值(cm)安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mgBMI 和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标基线BMI 和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围第十六页，共四十二页。GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应：显著降低NADPH氧化酶gp91phox与p22phox亚基mRNA的表达Shiraki A, et al.Atheroscleros

13、is.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用对照组对照组mRNA表达水平mRNA表达水平TNFTNF+利拉鲁肽30nMTNFTNF+利拉鲁肽30nM*P0.05 第十七页，共四十二页。GLP-1降低内皮细胞的氧化应激反应：减少氧自由基的产生Shiraki A, et al.Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用*P0.05，*P0.01氧自由基产生水平对照组TNF利拉鲁肽30nMTNF+利拉鲁肽3

14、0nMTNF+利拉鲁肽300nMTNF+利拉鲁肽3nMNS第十八页，共四十二页。GLP-1减少细胞凋亡，抑制PTX3的表达Shiraki A, et al.Atherosclerosis.2012;221:375-38237 5%CO2培养箱中培育人脐静脉内皮细胞,分析利拉鲁肽对TNF-引起内皮细胞损伤的作用*P0.05PTX3：五聚环蛋白3，心脏疾病相关的生物标志物 调亡细胞（%） PTX3 mRNA表达水平TNF(+)TNF+利拉鲁肽30nMTNF+利拉鲁肽3nMTNF(-)TNF(+)TNF+利拉鲁肽30nM对照组第十九页，共四十二页。利拉鲁肽可有效降低2型糖尿病患者的收缩压 *p0.0

15、5; *p0.001; *p0.0001 vs. 基线Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6). 收缩压的变化 (mmHg)联合磺脲类LEAD-1 联合二甲双胍LEAD-2 联合二甲双胍+磺脲类LEAD-5 单药治疗LEAD-31567432102.82.62.8利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg4.02.32.13.6*0.70.40.50.9格列美脲格列美脲罗格列酮甘精胰岛素第二十页，共四十二页。GLP-1RA 利拉鲁肽可以

16、增加MI小鼠的存活率使用利拉鲁肽治疗7天诱导心血管保护基因的表达减少梗死面积和心脏破裂相比安慰剂，改善生存率(80% vs 40%,p=0.0001)天数Noyan-Ashraf MH,et al. Diabetes.2009 Apr;58(4):975-83. 生存率(%)生存率 PBS利拉鲁肽假手术心输出量假手术PBS利拉鲁肽心输出量(ml/min)ns1612840非糖尿病小鼠*P=0.002第二十一页，共四十二页。第二十二页，共四十二页。第二十三页，共四十二页。第二十四页，共四十二页。第二十五页，共四十二页。第二十六页，共四十二页。利拉鲁肽可改善2型糖尿病患者的血脂谱Plutzky e

17、t al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S299.利拉鲁肽1.8 mg格列美脲甘精胰岛素安慰剂LEAD 16: 荟萃分析*p0.05; *p0.01； *p0.0001vs基线数据用平均数 95% 可信区间表示0.38*0.510.380.260.130.000.130.26与基线相比的变化 (mmol/L)TCLDL-C2015105051015与基线相比的变化 (mg/dL)*TG*第二十七页，共四十二页。利拉鲁肽可改善T2DM心血管风险生物标志物的水平p0.001p0.0011. Plutzky et al. Diabetologia 2009;52(S

18、uppl. 1):S299.2. Plutzky et al. Circulation 2009;120:S397 Abstract 818.p0.001与基线相比的变化（%）*利拉鲁肽1.8 mg每日一次治疗26周与基线相比的变化 BNP, 脑利钠肽;hsCRP, 高敏C反应蛋白; PAI-1,纤溶酶原激活物抑制剂-1 LEAD 16: 荟萃分析第二十八页，共四十二页。利拉鲁肽可改善T2DM患者颈动脉中层厚度1.191.040.94* # * p0.01 vs baseline# p24小时26第三十二页，共四十二页。诺和力具有针对T2DM病理生理的多重作用葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率

19、低有效降低体重对心血管系统有潜在的获益第三十三页，共四十二页。诺和力有效降低糖化血红蛋白达1.6%全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.3*-1.5*-1.5*51%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3 -0.8-1.1-0.5-1.1*-0.8联合SULEAD-1 联合MetLEAD-2 联合Met + TZD LEAD-4 联合Met + SU LEAD-5 单药LEAD-3Met 和/或 SULEAD-6 基线

20、 A1c %8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.48.28.1利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化 (%) Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4

21、); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)第三十四页，共四十二页。诺和力在降糖达标同时低血糖事件非常少低血糖事件/患者-年Gough et al. Diabetes. 2010;59(Suppl.1): A208 (764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲治疗26周HbA1c水平(末次观察值结转法)n=3967LEAD1-6荟萃分析：不同HbA1c水平时的低血糖发生率低第三十五页，共四十二页。诺和力相较传统降糖药物降

22、低体重可达2.8kg体重变化 (kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2* +2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*联合SU LEAD-1联合MetLEAD-2联合Met + TZD LEAD-4联合Met + SU LEAD-5 单药治疗LEAD-3安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精全部患者； *与对照相比具有显著差异Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-

23、1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)第三十六页，共四十二页。诺和力降低体重主要降低脂肪，尤其是内脏脂肪 86% 体重减的是脂肪组织

24、(利拉鲁肽 1.8 mg)LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描 -4-3-2-10123体内脂肪变化, kg (%)利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍格列美脲 + 二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍内脏脂肪 vs. 皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1 -16.4

25、 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.第三十七页，共四十二页。诺和力相较传统降糖药物可有效降低血压、调节血脂Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-

26、Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)SBP变化(mmHg)联合SU LEAD-1 联合Met LEAD-2 联合Met + TZD LEAD-4 联合Met + SU LEAD-5 单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6*-1.1全部患者； *p0.0001 *p0.001 *p0.05 ，与基线相比安慰剂利拉鲁肽1.8 mg 利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精*p0.05 vs.