新生儿糖尿病诊疗指南

1、精选文档精选文档PAGEPAGE11精选文档PAGE重生儿糖尿病诊断指南概括重生儿糖尿病（neonataldiabetesmellitus，NDM）是指出生后6个月内出现的一种稀有的单基因糖尿病，也有部分NDM在出生6个月后发病的病例报导。常以糖尿病酮症酸中毒或血糖显然高升起病。该病可进一步细分为永远性重生儿糖尿病（permanentneonataldiabetesmellitus，PNDM）和临时性重生儿糖尿病（transientneonataldiabetesmellitus，TNDM）。病因和流行病学NDM呈常染色体显性、隐性或非孟德尔遗传。其病由于胰岛细胞发育、功能或胰岛素信号通路中起

2、重点作用的单个基因突变造成胰岛细胞缺失或功能丧失而致病。当前已发现23种不一样的NDM临床亚型，包含染色体6q24区印迹异样及22个基因突变：KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、ZFP57、SLC19A2、GATA6、GATA4、SLC2A2、HNF1、PDX1、PTF1A、EIF2AK3、MNX1、NEUROD1、NKX2-2、IER3IP1、FOXP3、GLIS3、NEUROG3、RFX6、STAT3，每种亚型均有其特色性临床表现和遗传方式。其详细突变基因、发病体制、临床表现及介绍治疗方法见表80-1。此中，6q24区印迹异样是造成TNDM最常有的致病原由。6q24区包含两种基因：P

3、LAGL1和HYMAIM，其经过以下3种方式过表达而致病：父源单亲二体型；父源6号染色体不均衡重复；母源6q24区低甲基化。该印迹基因是垂体腺苷酸环化酶激活多肽（胰岛素分泌的重要调控因子）1型受体的转录调理因子，有研究显示其突变是TNDM的主要原由。编码ATP敏感性钾离子通道（KATP）Kir6.2亚单位的KCNJ11基因和磺脲类受体1亚单位（SUR1）的ABCC8基因及INS基因是致使PNDM最常有的致病原由。KCNJ11基因和ABCC8基因激活突变时，KATP通道对细胞内ATP/ADP比率变化不敏感，在葡萄糖刺激下通道没法正常封闭，细胞膜连续处于超极化状态，细胞外Ca2没法内流，造成胰岛素

4、无法正常开释致使高血糖；INS基因突变可致使胰岛素原分子的错误折叠并齐集于内质网，惹起内质网应激和细胞凋亡致使高血糖。NDM的发生率为1/5000001/400000，但也有研究报导意大利、德国等发病率稍高，我国还没有有关数据报导。临床表现TNDM常表现为严重的宫内发育缓慢，出生后很早（常在出生后1周）即出现严重的、非酮症性高血糖，12周后可恢复，5060在青春期前后复发，复发后临床表现近似于2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）。PNDM多为出生时小于胎龄儿，常以糖尿病为独一临床表现，也有少部分患者同时拥有胰腺外的临床特色，如NEUROD1基因突变致PNDM常伴有

5、中枢神经系统异样；HNF1基因突变致PNDM常伴有肾脏病变或生殖系统异样等。PNDM无缓解期。协助检查1.实验室检查：血糖、胰岛素、C肽水平；尿惯例（尿酮体、尿糖），血浸透压，血电解质；NDM患者常以糖尿病酮症酸中毒起病，有血糖水平显然高升，尿酮体、尿糖阳性；1型糖尿病抗体，NDM患者1型糖尿病抗体阴性。2.遗传学检测：NDM已知致病基因的Panel检测；全外显子测序。诊断重生儿糖尿病的诊断依赖临床表现、实验室检查和基因检测。出生后6个月内出现高血糖有关临床表现，联合实验室检查提示血糖升高的患者需进行基因检测。基因检测可明确大概80的NDM患者。详细分型和确诊需依赖基因检测确立。高通量测序可同

6、时达成多个基因检测，极大提升了临床表型近似的NDM的诊断效率。鉴识诊断NDM需与1型糖尿病、早发2型糖尿病及其余单基因糖尿病相鉴识，如青少年发病的成人型糖尿病（maturityonsetdiabetesoftheyoung，MODY）等，1型糖尿病抗体检查及基因检测关于病因的鉴别拥有重要意义。主要的考虑要素以下：1.年纪：多半PNDM为出生后6个月内发病，TNDM为出生后1周内发病；1型糖尿病及MODY发病年纪相对较晚。2.家族史：MODY患者多有三代或三代以上家族遗传史，可与NDM相鉴识。3.实验室检查：1型糖尿病抗体检测，NDM患者抗体为阴性；基因检测可用于划分NDM的详细亚型，并与MOD

7、Y进行鉴识。治疗不一样NDM亚型治疗原则不一样，需详细亚型详细剖析。TNDM患儿发病后可使用胰岛素治疗，且用量可快速减少，经过均匀12周后即可不再需要治疗；但该病多于青春期前后复发（复发率为5060），复发后临床表现近似于早发T2DM，表现为第一时相胰岛素分泌缺失，对磺脲类药物有反响，不必定需要胰岛素治疗。约90的KATP通道基因（KCNJ11和ABCC8）突变致PNDM患者可使用磺脲类药物治疗。磺脲类药物可改良该类患者的血糖控制，且不增添低血糖风险。与成年T2DM患者对比，这种PNDM患儿常需较高剂量的磺脲类药物，以当前临床应用最多的格列本脲为例，均匀用量为0.5mg/（kgd），最大剂量可

8、达2.3mg/（kgd）。其余种类PNDM，胰岛素还是独一选择，与1型糖尿病不一样的是，这种PNDM患者胰岛素开端剂量偏大，为0.51.2U/（kgd）。诊断流程（图80-1）思疑NDM阳性1型糖尿病抗体1型糖尿病阴性阴性NDM基因检测/连续依据病情治疗甲基化检测阳性6q24区印迹异样：重生儿期INS治疗缓解后复发期近似T2DM治疗KCNJ11/ABCC8突变：磺脲类药物治疗其余基因突变：胰岛素治疗随访：血糖控制状况生长发育神经系统发育胰腺内外分泌功能图80-1重生儿糖尿病（NDM）诊断流程表80-1NDM亚型疾病基因体制临床特色治疗PNDM/TNDKCNJ11编码ATP敏感的钾通道，胰岛素分

9、泌异低出生体重，DEND综合征（发育缓慢、癫痫和重生胰岛素、磺脲M常儿糖尿病），其余神经系统异样类PNDM/TNDABCC8编码ATP敏感的钾通道，胰岛素分泌异低出生体重胰岛素、磺脲M常类TNDM6q246q24印迹地区父源基因过表达（父源单低出生体重，宫内生长受限，发病更早（出生后立刻），胰岛素亲二体、父源印迹地区重复、母源印迹复发患者磺脲类药物可能有效地区低甲基化）PNDM/TNDINS细胞损坏低出生体重胰岛素MPNDMGATA6胰腺发育异样胰腺发育不全，胰腺内外分泌功能阻碍、心脏缺点胰岛素PNDMEIF2AK细胞损坏Wolcott-Rallison综合征（重生儿期T1DM、多发性骨骺胰岛

10、素3发育不良、生长发育缓慢、肝肾功能伤害），胰腺外分泌功能阻碍PNDMGCK细胞功能异样低出生体重胰岛素PNDMPTF1A胰腺发育异样神经系统异样，胰腺内外分泌功能阻碍，肾脏受累胰岛素PNDMFOXP3细胞损坏IPEX综合征（自己免疫性甲状腺疾病、肠病，剥脱性胰岛素皮炎）TNDMZFP57胰腺发育异样表型多变；低出生体重，巨舌，发育缓慢胰岛素PNDMGLIS3胰腺发育异样甲状腺功能减退，肾囊肿，青光眼，肝纤维化胰岛素PNDMPDX1胰腺发育异样胰腺发育不全，胰腺内外分泌功能阻碍胰岛素PNDM/TNDSLC2A2细胞功能异样Fanconi-Bickel综合征（肝肿大、肾小管酸中毒等）胰岛素MPN

11、DMSLC19A细胞功能异样神经系统异样（卒中、癫痫等），视力阻碍，心脏缺点胰岛素、维生2素B1PNDMGATA4胰腺发育异样胰腺发育不全，胰腺内外分泌功能阻碍、心脏缺点胰岛素PNDMNEURO胰腺发育异样神经系统异样，学习困难，感音神经性耳聋胰岛素D1PNDMNEURO胰腺发育异样腹泻胰岛素G3PNDMNKX2-2胰腺发育异样神经系统异样，低出生体重胰岛素PNDMRFX6胰腺发育异样低出生体重，肠道闭锁，胆囊发育不全，腹泻胰岛素PNDMIER3IP细胞损坏小头畸型，小儿癫痫脑病胰岛素1PNDMMNX1胰腺发育异样神经系统异样胰岛素TNDMHNF1B胰腺发育异样胰腺萎缩，肾脏及生殖器发育异样胰

12、岛素PNDMSTAT3细胞损坏自己免疫性疾病（甲状腺疾病、肠病等）胰岛素参照文件LetourneauLR,CarmodyD,WroblewskiK,etal.Diabetespresentationininfancy:highriskofdiabeticketoacidosis.DiabetesCare,2017,40(10):e147-e148.LemelmanMB,LetourneauL,GreeleySAW.Neonataldiabetesmellitus:anupdateondiagnosisandmanagement.ClinPerinatol,2018,45(1):41-59.DeFrancoE,FlanaganSE,HoughtonJA,etal.Theeffectofearly,comprehensivegenomictestingonclinicalcareinneonataldiabetes:aninternationalcohortstudy.Lancet,2015,386(9997):957-963.BeltrandJ,ElieC,BusiahK,etal.Sulfonylureatherapybenefitsneurologicalandpsychomotorfunctionsinpatie