肿瘤相关VTE治疗最新进展

1、肿瘤相关VTE治疗最新进展复旦大学从属中山医院血管外科复旦大学血管外科研究所史振宇第1页VTE高风险 贯通整个肿瘤病程2Lyman GH. Cancer.Apr 1;117(7):1334-49.Streiff MB. Clin Adv Hematol Oncol. Jun;11(6):349-57.VTE：静脉血栓栓塞症诊疗住院化疗缓解转移死亡恶性肿瘤患者VTE风险普通人群VTE风险时间风险（Odds Ratio）第2页Khorana AA. Thromb Res. ;125(6):490-3.美国一项前瞻性观察研究，纳入4466例接收化疗肿瘤患者，中位随访75天，其中141例患者在随访期间

2、死亡，评定接收化疗肿瘤患者死亡原因VTE是肿瘤患者第二大死亡原因第3页Troms 研究：1994-1995年纳入26727例受试人群，25983例随访至9月，1751例发展为肿瘤，417发展为VTE，评定肿瘤和/或VTE对患者死亡率影响Jasmijn F, et al. Blood.;122(10):1712-1723.危险比*(95%CI)*校正原因包含年纪、BMI、吸烟、自我汇报糖尿病、使用雌激素(女性)1.0（参考）2.6（2.0-3.3）7.4（6.8-8.2）31.2（24.6-39.6）肿瘤相关VTE患者死亡风险增加30倍第4页肿瘤患者VTE绝对发病率为13.9/1000患者年纳入

3、83,203例恶性肿瘤患者和577,207例普通人群为对照组，随访至发生VTE事件，平均随访为2年，评定肿瘤患者VTE发病率及危险原因。Walker AJ, et al. Eur J Cancer. ;49(6):1404-13.肿瘤相关VTE发病率呈逐年上升趋势第5页肿瘤相关VTE危险原因原发肿瘤部位肿瘤分期肿瘤组织学肿瘤相关危险原因手术/化疗/放疗抗血管生成药激素疗法使用促红细胞生成素中心静脉置管治疗相关危险原因高龄肥胖吸烟易栓症内科合并症患者相关危险原因化疗前血小板300109/L化疗前白细胞10109/L血红蛋白VKA NOAC=VKA LMWHNOAC（ACCP10）总临床获益 NO

4、ACVKA LMWHVKA NOAC Vs LMWH ？第17页观察性研究提醒：利伐沙班可作为LMWH安全有效替换选择Win KZ, et al. Blood. ;126(23): 2319.每1000患者年VTE发生率观察性研究，纳入92例癌症合并VTE患者，其中38例为DVT，32例为PE，19例为DVT和PE，均采取利伐沙班治疗。结果显示该研究中大出血、DVT/PE复发率均与EINSTEIN DVT研究(利伐沙班组)及CLOT研究（低分子肝素组）相同，提醒利伐沙班可作为低分子肝素一个安全有效替换选择，用于癌症相关血栓治疗和二级预防第18页 回顾性研究： 利伐沙班对癌症相关VTE疗效和安全

5、性与LMWH相当Chaudhury A, et al. Blood.;126(23):432.事件率(%)回顾性研究，纳入3月至年6月在美国莫菲特癌症中心治疗226例癌症相关VTE患者，其中利伐沙班组107例，低分子肝素(达肝素)组119例。主要疗效终点为30天内VTE复发率，次要终点为出血发生率和严重程度。结果显示，利伐沙班组和低分子肝素组疗效和安全性终点发生率均无显著性差异P=0.625P=0.94P=0.09P=0.864第19页McBane RD, et al. J Am Coll Cardiol. ;67(13_S):2257. 真实世界研究：利伐沙班对肿瘤相关VTE疗效和安全性与L

6、MWH相当纳入3月1日至年9月1日在梅奥诊所血栓数据库中256例活动性癌症合并VTE患者，其中利伐沙班组135例，低分子肝素组121例，两组分别随访219天和174天，结果显示两组间VTE复发率、大出血发生率无显著性差异，低分子肝素组死亡率显著高于利伐沙班组(30% vs 41%，P=0.047)事件率(%)P=0.45P=0.20死亡率(%)P=0.047利伐沙班组VTE复发和大出血发生率与LMWH组相当利伐沙班组死亡率显著低于LMWH组第20页 前瞻性对照：.9-.12 活动期肿瘤合并DVT患者，随访90天我们数据*排除低分子肝素使用一周以上再换成利伐沙班患者第21页复发率 P=0.774

7、我们数据出血事件P=0.490两组临床疗效比较Clinical efficacies N/例 复发/例 出血/例 大出血/例 低分子肝素组 30 3 3 0 利伐沙班组 37 3 4 0 第22页ESOG PS：美国东部肿瘤协作组体力情况评分*对于CrCl 3049 ml/min患者，用药提议参考利伐沙班产品说明书；#对于VTE治疗从6个月延长到12个月第二阶段随机化研究，因以PE为指数事件或5个月评定时仍残留DVT患者招募率过低而被关闭，用于主体试验比较患者样本量从530例降低到406例(VTE复发95%CI：4.5%)2012月美国血液学会（ASH）年会上公布结果英国一项前瞻性、随机、开放

8、标签、多中心、III期探索性研究（无统计分析计划）纳入10月至年12月间英国58家中心406例肿瘤相关VTE患者治疗期6个月利伐沙班*前21天15 mg bid，之后20 mg qd（n=203） 研究人群：伴有症状性DVT和/或任何PE活动性肿瘤ECOG PS2分达肝素前30日200 IU/kg qd，之后150 IU/kg qd（n=203） R6个月#N=406select-d研究：比较利伐沙班与达肝素治疗肿瘤相关VTEIII期探索性研究Young A, et al. Presented at ASH : abstract 625.Young A, et al. Thromb Res.

9、;140 Suppl 1:S172-3.第23页主要终点：利伐沙班组VTE复发率低于达肝素组达肝素利伐沙班风险例数达肝素203171139115利伐沙班20317414913440353025201510500123456距试验入组时间（月数）VTE复发率（%）6个月时终点利伐沙班 （n203）达肝素 （n203）VTE复发率(95%CI)4%(2%-9%)11%(7%-16%)Young A, et al. Presented at ASH : abstract 625.4%11%第24页次要终点：两组大出血事件率均低，致死性出血发生率相当*全部出血事件均经过判定。利伐沙班治疗组与达肝素治疗

10、组在6个月时总生存率分别为70%（63-76%）以及75%（69-81%）利伐沙班组大出血事件以消化道出血为主*。利伐沙班组与达肝素组均未观察到中枢神经系统出血事件。2.9%5.4%0.5%0.5%第25页两组全因死亡率相当Young A, et al. Presented at ASH : abstract 625.30%26%第26页拜瑞妥须与食物同服，以确保最正确生物利用度（80-100%）和吸收率对于中度或重度肾功能损害患者：前三周，患者应接收15 mg每日两次。今后，推荐剂量为20mg，每日一次。假如评定得出患者出血风险超出DVT及PE复发风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为

11、15mg每日一次。在CrCl30mL/min患者中应防止使用利伐沙班。拜瑞妥简便抗凝，易于维持拜瑞妥 15mg一次一片，每日两次（自VTE诊疗之日起）拜瑞妥 20mg第27页临床实践中，对于肿瘤相关VTE患者利伐沙班较LMWH显著降低医疗资源占用患者百分比(%)P=0.009P0.001Soff AP, et al. Blood ;126:2068. 纳入美国纪念斯隆-凯特林癌症中心血液学/抗凝管理服务中心自年1月以来接收利伐沙班治疗101例肿瘤相关VTE患者，并纳入相同数据库中6月至12月间127例依诺肝素治疗肿瘤相关VTE患者，分析医疗资源占用情况，包含单次门诊就诊、同一天2次门诊就诊、电

12、话咨询或需急诊访视；需额外医疗处理定义为需急诊访视或同一天需2次门诊就诊57%71%59%82%第28页临床实践中，对于肿瘤相关VTE患者利伐沙班较LMWH显著提升治疗依从性Res Pract Thromb Haemost. ;1:1422.连续治疗率(%)时间(月)LMWH利伐沙班华法林回顾性队列研究，纳入美国Humana医疗保险数据库1月至年12月间2941例新诊疗肿瘤相关VTE且接收抗凝治疗门诊患者，25%起始LMWH、47.7%起始华法林、24.1%起始利伐沙班治疗，三组中位治疗疗程分别为3.3、7.9和7.9个月，6个月时连续初始治疗百分比为37%、61%和61%，12个月时分别为21%、35%和36%35%21%36%中止初始治疗风险华法林 vs LMWH：HR=0.33(0.28-0.38)利伐沙班 vs LMWH：HR=0.38(0.32-0.46)第29页利伐沙班是惟一被欧盟药监局(EMA)认可用于治疗肿瘤相关VTENOACNOACs能否用于肿瘤相关VTE治疗(起源于EMA说明书信息）利伐沙班达比加群不能阿哌沙班不能依度沙班不能Rivaroxbans SmPCDabigatrans SmPCApix