盐酸伊立替康注射液工艺研究报告

1、文件名盐酸伊立替康注射液工艺研究报告文件编号LXP1201M-RPT-5105-01版本1生效日期页码 PAGE 19 of NUMPAGES 19 起草/审阅/批准部门姓名签名日期起草人QC审核人部门审核人QA审核人批准人分发： TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc320868226 1.目的 PAGEREF _Toc320868226 h 3 HYPERLINK l _Toc320868227 2.范围 PAGEREF _Toc320868227 h 3 HYPERLINK l _Toc320868228 3.责任者 PAGEREF _Toc320868228

2、h 3 HYPERLINK l _Toc320868229 4.偏差和变更 PAGEREF _Toc320868229 h 3 HYPERLINK l _Toc320868230 5.盐酸伊立替康工艺研究分析图 PAGEREF _Toc320868230 h 4 HYPERLINK l _Toc320868231 6.初步风险分析 PAGEREF _Toc320868231 h 4 HYPERLINK l _Toc320868232 6.1.风险评估 PAGEREF _Toc320868232 h 4 HYPERLINK l _Toc320868233 6.1.1.风险鉴别与分析 PAGERE

3、F _Toc320868233 h 4 HYPERLINK l _Toc320868234 7.工艺研究内容 PAGEREF _Toc320868234 h 6 HYPERLINK l _Toc320868235 7.1.配制 PAGEREF _Toc320868235 h 6 HYPERLINK l _Toc320868236 7.1.1.试验设计 PAGEREF _Toc320868236 h 6 HYPERLINK l _Toc320868237 7.1.2.试验操作 PAGEREF _Toc320868237 h 7 HYPERLINK l _Toc320868238 7.1.3.测定

4、指标 PAGEREF _Toc320868238 h 8 HYPERLINK l _Toc320868239 7.2.活性炭吸附 PAGEREF _Toc320868239 h 8 HYPERLINK l _Toc320868240 7.2.1.概述 PAGEREF _Toc320868240 h 9 HYPERLINK l _Toc320868241 7.2.2.试验设计 PAGEREF _Toc320868241 h 9 HYPERLINK l _Toc320868242 7.2.3.试验操作 PAGEREF _Toc320868242 h 10 HYPERLINK l _Toc32086

5、8243 7.2.4.测定指标 PAGEREF _Toc320868243 h 10 HYPERLINK l _Toc320868244 7.3.调节pH PAGEREF _Toc320868244 h 11 HYPERLINK l _Toc320868245 7.4.滤过 PAGEREF _Toc320868245 h 14 HYPERLINK l _Toc320868246 7.5.灌封 PAGEREF _Toc320868246 h 14 HYPERLINK l _Toc320868247 7.6.湿热灭菌 PAGEREF _Toc320868247 h 14 HYPERLINK l _

6、Toc320868248 7.6.1.概述 PAGEREF _Toc320868248 h 14 HYPERLINK l _Toc320868249 7.6.2.试验设计 PAGEREF _Toc320868249 h 15 HYPERLINK l _Toc320868250 7.6.3.试验操作 PAGEREF _Toc320868250 h 15 HYPERLINK l _Toc320868251 7.6.4.测定指标 PAGEREF _Toc320868251 h 15目的本报告叙述、总结了盐酸伊立替康的工艺研究过程、确定相关工艺参数。范围本报告各项试验数据是依据盐酸伊立替康注射液工艺研

7、究方案（LXP1201M-RPT-5105-01）进行试验得出。报告的实验参数包括：盐酸伊立替康注射液的配制方法（加料顺序、溶液温度）；活性炭吸附（用量、吸附温度、吸附时间、溶液pH值），滤膜过滤、灭菌（温度、时间）。责任者表- SEQ 表- * ARABIC 1姓名验证实施分工起草验证方案，进行验证，编制验证报告按照验证方案进行验证组织实施验证，对验证报告审核对验证报告结果审核对验证监督和组织定稿偏差和变更 无盐酸伊立替康工艺研究分析图图- SEQ 图- * ARABIC 1 工艺分析初步风险分析风险评估风险鉴别与分析表- SEQ 表- * ARABIC 2相对风险排名概述低风险广泛可接受风

8、险，无需进一步研究。中度风险可接受风险，需要进一步研究以降低风险高风险不可接受风险，需要进一步研究以消除降低风险表- SEQ 表- * ARABIC 3工艺过程的风险评估注射液检验指标工艺步骤配制活性炭吸附调节pH过滤灌封灭菌溶液的颜色与澄清度低低低低低低澄明度低低低低低低含量低高低中低低不溶性颗粒低低低低低低有关物质高高低低低高热原低高低低低低无菌低低低低低高表- SEQ 表- * ARABIC 4原料风险评估说明工艺步骤产品质量属性说明配制溶液的颜色与澄清度盐酸伊立替康注射液为澄清的溶液，配置过程以后还有吸附和过滤以及含量检测，配制过程对这些指标的风险较低。澄明度不溶性颗粒含量有关物质本品

9、配制过程需要加热，加热过程可能会引起主药的降解，因此风险等级为高。活性炭吸附溶液的颜色与澄清度活性炭吸附会增加溶液澄清度和澄明度，不溶性颗粒在以后过滤工序会除去，风险等级为低。澄明度不溶性颗粒有关物质活性炭可能对主药有吸附作用，活性炭吸附的温度一般较高可能引起主药降解，风险等级高。活性炭吸附的主要目的为含量热原调节pH溶液的颜色与澄清度原研制剂的pH值为3.03.8，最佳的pH为3.5。本样品的处方与原研制剂一致，pH值也一致，风险等级低。澄明度不溶性颗粒有关物质含量过滤溶液的颜色与澄清度注射液过滤的常规工艺会改善溶液澄清度、澄明度以及不溶性颗粒。滤膜一般为惰性材料，不会引起主药降解。风险等级

10、低。澄明度有关物质不溶性颗粒含量滤膜可能会吸附主药，风险等级中灌封溶液的颜色与澄清度灌封过程的对以上关键指标的影响较低。澄明度含量不溶性颗粒有关物质灭菌溶液的颜色与澄清度预试结果表明，加热溶解后的样品溶液放冷不会析出，风险登记低。澄明度含量不溶性颗粒有关物质终端灭菌的温度较高，可能降解主要。终端灭菌需要保证无菌水平。风险等级高。无菌工艺研究内容表- SEQ 表- * ARABIC 5盐酸伊立替康处方组成盐酸伊立替康注射液40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准盐酸伊立替康20.002.00无主药企业标准【2】山梨醇45.004.50无稳定剂CP乳酸0.900.09无酸化剂CP

11、注射用水1ml无溶媒CP盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP配制试验设计盐酸伊立替康注射液的预试验结果显示，本品配制方法应采用直接稀配，并且需要加热溶解。配制工艺研究中需要确定的工艺参数为加料的顺序，配制溶液的温度。设计以下试验：选用加料顺序和溶液温度两个因素，进行正交试验。表- SEQ 表- * ARABIC 6 配制因素水平因素A: 加料顺序 B: 溶液温度1山梨醇、乳酸、盐酸伊立替康一起加入602先加山梨醇和乳酸，待溶解后，加入盐酸伊立替康703NA80表- SEQ 表- * ARABIC 7配制正交试验试验号加料顺序溶液温度实验顺序1：A1B116052：A1B217033：A

12、1B318044：A2B126065：A2B227026：A2B32801配制过程中不断搅拌，配制过程结束时间以目测辅料和原料药完全溶解、溶液澄清为限。记录每个配制试验的搅拌时间。试验操作每个试验的样品量为10支。表- SEQ 表- * ARABIC 8 试验样品量盐酸伊立替康注射液 40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准投料量盐酸伊立替康20.002.00无主药企业标准【2】400mg山梨醇45.004.50无稳定剂CP900mg乳酸0.900.09无酸化剂CP18mg注射用水1ml无溶媒CP20ml盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP测定指标每个试验样品测定指标

13、及方法见表- SEQ 表- * ARABIC 9分析方法及可接标准检验指标分析方法编号（SOP编号）性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP1201M -AM-D-01试验结果表- SEQ 表- * ARABIC 10配制试验结果试验号配制时间有关物质性状pH杂质数量总杂质%1：A1B170.21黄色澄清液体2：A1B260.22黄色澄清液体3：A1B370.20黄色澄清液体4：A2B170.27黄色澄清液体5：A2B260.21黄色澄清液体6：A2B370.18黄色澄清液体以总杂质的量作为指标对上述正交试验进行方差分析，结果见表- SEQ

14、表- * ARABIC 11溶液配制方差分析来源偏差平方和自由度F 比率p 值 F加料顺序0.0001500010.15790.7295溶液温度0.0025000021.31580.4318误差0.001900002总体0.004550005方差分析结果表明，加料顺序、选定的溶液温度对总杂质均无显著性影响，直观分析以75综合分析及结论活性炭吸附-1概述表- SEQ 表- * ARABIC 12活性炭吸附常规特性常用量常用量为0.1%0.5%(W/V)对主药含量低或主药易被活性炭吸附的制剂，活性炭的用量最好控制在0.05%(W/V)，并通过计算适当增加主药投料量。溶液环境 HYPERLINK /

15、 活性炭在酸性溶液中(pH：35)吸附作用较强吸附温度 HYPERLINK / 活性炭的临界吸附温度为4550 ，当温度低于临界吸附温度时活性炭的吸附效力较差。吸附时间加热煮沸后吸附2030分钟试验设计根据配制试验结果，选用最佳的配制方法，配制溶液。进一步考察活性炭吸附的条件。活性炭吸附工艺研究中需要确定的工艺参数为活性炭的用量，吸附温度，吸附时间。设计以下试验：选用活性炭用量、吸附温度、吸附时间和pH值3个因素，进行正交试验。表- SEQ 表- * ARABIC 13 吸附因素水平因素A: 活性炭用量 (W/V)B: 吸附温度C:吸附时间 分钟10.1%602020.3%703030.5%8

16、040表- SEQ 表- * ARABIC 14吸附正交试验试验号A;活性炭用量(W/V)B：吸附温度C：吸附时间分钟D：pH值实验顺序1：A1B1C0.165202.842：A1B2C0.175303.323：A1B3C0.185403.864：A2B1C0.365303.895：A2B2C0.375402.836：A2B3C0.385203.377：A3B1C0.565403.318：A3B2C0.575203.889：A3B3C0.585302.85注：上述试验样品，继续完成盐酸伊立替康注射液制备工艺：过滤，灌封，于121试验操作表- SEQ 表- * ARABIC 15 试验的样品量盐

17、酸伊立替康注射液 40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准投料量盐酸伊立替康20.002.00无主药企业标准【2】10山梨醇45.004.50无稳定剂CP22.5乳酸0.900.09无酸化剂CP450mg注射用水1ml无溶媒CP500ml盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP按上表投料量投料制备盐酸伊立替康。制备方法如下：（1）取500ml超纯水，在水浴锅上加热至75（2）按上表的投料量加入辅料和原料药，搅拌使溶解（约10min）。（3）取出，放冷至室温，备用。（4）按 REF _Ref321757271 h 表- 14进行吸附试验，每个条件平行操作2份样品，每份样品取

18、样20ml。测定指标测定活性炭吸附前后的各项指标。每个试验样品测定指标及方法见表- SEQ 表- * ARABIC 16分析方法及可接标准检验指标分析方法编号（SOP编号）可接受标准性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP1201M -AM-D-01含量LXP1201M-AM-D-03溶液澄清情况目视试验结果对正交试验的结果进行分析，采用直观分析法和方差分析法分别分析含量和有关物质2个指标。表- SEQ 表- * ARABIC 17 活性炭吸附正交试验结果试验号含量%有关物质性状pH杂质数量总杂质%吸附试验前黄色澄清液体1：A1B1C97.0

19、550.185黄色澄清液体2：A1B2C96.9350.20黄色澄清液体3：A1B3C95.3950.285黄色澄清液体4：A2B1C94.1060.215黄色澄清液体5：A2B2C95.2660.245黄色澄清液体6：A2B3C92.3460.275黄色澄清液体7：A3B1C90.7150.24黄色澄清液体8：A3B2C92.7060.28黄色澄清液体9：A3B3C91.1460.33黄色澄清液体表- SEQ 表- * ARABIC 18以含量为指标直观分析A;活性炭用量(W/V)B：吸附温度C：吸附时间分钟D：pH值Ti12.893152.818052.820452.83395Ti22.8

20、16852.848852.821552.79965Ti32.745452.788552.813452.82185Ki10.964383330.939350.940150.94465Ki20.938950.94961670.940516670.9332167Ki30.915150.92951670.937816670.9406167R0.049233330.02010.00270.0114333根据直观分析计算表可知，最佳水平组合为：活性炭用量0.1%（w/v），温度为75根据极差的大小可知，影响的主要次序为：活性炭用量温度pH值时间。表- SEQ 表- * ARABIC 19以含量为指标方差分

21、析来源偏差平方和DF均值F 比率F0.1F0.05活性炭用量0.0036372220.00181861282.6122779919吸附温度0.0006061120.00030305547.09479419919吸附时间0.0000128720.00000643519919pH值0.0002017520.00010087515.67599079919误差0.0000128720.000006435总体0.004457948因本正交设计表为饱和的正交表，没有空白列，由于吸附时间的误差与其他的误差相比微不足道，因此选用吸附时间的误差作为试验误差。从 REF _Ref322431493 h 表- 19

22、可知，活性炭用量对含量在显著水平为0.1时影响显著，吸附温度在0.05显著水平上影响显著，吸附时间和pH值在0.05显著水平上不显著。表- SEQ 表- * ARABIC 20以有关物质为指标直观分析A;活性炭用量B：吸附温度C：吸附时间D：pH值Ti10.670.640.740.76Ti20.7350.7250.7450.715Ti30.850.890.770.78Ki10.223333330.21333330.246666670.2533333Ki20.2450.24166670.248333330.2383333Ki30.283333330.29666670.256666670.26R0

23、.060.08333330.010.0216667根据直观分析计算表可知，最佳水平组合为：活性炭用量0.1%（w/v），温度为65根据极差的大小可知，影响的主要次序为：温度活性炭用量pH值时间。表- SEQ 表- * ARABIC 21以有关物质为指标方差分析来源偏差平方和DF均值F 比率F0.1F0.05活性炭用量0.00553888920.00276944432.16129039919吸附温度0.01077222220.00538611162.54838719919吸附时间0.000172 28.61111E-0519919pH值0.00073888920.0003694444.29032

24、2589919误差0.000172 28.61111E-05总体0.017222228因本正交设计表为饱和的正交表，没有空白列，由于吸附时间的误差与其他的误差相比微不足道，因此选用吸附时间的误差作为试验误差。从 REF _Ref322431714 h 表- 21可知，活性炭用量和吸附温度在0.05显著水平上影响显著，吸附时间和pH值在0.05显著水平上不显著。图- SEQ 图- * ARABIC 2以含量为指标预测图- SEQ 图- * ARABIC 3以有关物质为指标预测综合分析及结论活性炭吸附试验结果表明，活性炭用量和吸附温度对主药的含量、有关物质有显著的影响。活性炭用量越少越好，吸附温度

25、对有关物质的影响比对含量的影响更为显著，温度越低越好。由于活性炭吸附的主要目的为除去热原，较少的活性炭用量、较低的吸附温度能否有效除去热原需要进一步考察。活性炭吸附-2 REF _Ref322637778 r h 7.2的试验结果表明，活性炭对主药的吸附明显，而且随着活性炭用量增加而增加，因此需要优化活性炭的用量。在能完全除去热原的前提下，尽可能降低活性炭用量。缩小筛选范围，设计以下试验。试验设计根据配制试验结果，选用最佳的配制方法，配制溶液。对活性炭的用量缩小范围进行筛选。吸附温度：配制后于60吸附时间选用30min。设计以下试验：表- SEQ 表- * ARABIC 22 活性炭用量优化试

26、验活性炭用量 (W/V)吸附温度吸附时间 分钟10.05%603020.1%603030.2%6030注：上述试验样品，继续完成盐酸伊立替康注射液制备工艺：过滤，灌封，于121试验操作表- SEQ 表- * ARABIC 23 试验的样品量盐酸伊立替康注射液 40mg/2ml原辅料mg%（w/v）过量加入作用执行标准投料量盐酸伊立替康20.002.00无主药企业标准【2】5g山梨醇45.004.50无稳定剂CP11.25g乳酸0.900.09无酸化剂CP225mg注射用水1ml无溶媒CP250ml盐酸-pH调节剂CP氢氧化钠-pH调节剂CP按上表投料量投料制备盐酸伊立替康。制备方法如下：（1）

27、取250ml超纯水，在水浴锅上加热至75（2）按上表的投料量加入辅料和原料药，搅拌使溶解（约10min）。（3）取出，于60保温，按 REF _Ref322639496 h 表- 22进行吸附试验，每个条件平行操作2份样品，每份样品量20ml。（4）调节pH至3.5。（5）0.45m滤膜过滤。（6）灌封。（7）灭菌，121 15分钟测定指标测定活性炭吸附前后的各项指标。每个试验样品测定指标及方法见表- SEQ 表- * ARABIC 16分析方法及可接标准检验指标分析方法编号（SOP编号）可接受标准性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP12

28、01M -AM-D-01含量LXP1201M-AM-D-03热原试验结果对活性炭用量优化试验的结果进行分析。表- SEQ 表- * ARABIC 17 活性炭用量优化试验号活性炭用量含量%有关物质性状pH杂质数量总杂质%吸附试验前黄色澄清液体10.05%黄色澄清液体20.1%黄色澄清液体30.2%黄色澄清液体调节pH本品活性炭吸附过滤后的pH在3.00.2范围内。参照参比制剂，用1mol/L氢氧化钠溶液或0mol/L盐酸溶液将pH调节到3.23.8（以3.5为最佳）。调节pH后，观察溶液澄清情况。滤过选择上述最佳工艺参数制备的样品，比较滤过前后各项指标。表- SEQ 表- * ARABIC 2

29、2分析方法及可接标准检验指标分析方法编号（SOP编号）可接受标准性状LXP1201M-AM-02-01pH值LXP1201M- AM-H-01有关物质LXP1201M -AM-D-01含量LXP1201M-AM-D-03溶液澄清情况试验结果表- SEQ 表- * ARABIC 23 过滤试验含量%有关物质%性状pH过滤前过滤后灌封灌封，每支2ml，根据含量的情况湿热灭菌概述湿热灭菌的工艺研究主要包括两方面内容：一方面是以药物能否采用湿热灭菌工艺为目标的研究，另一方面是以确定湿热灭菌工艺的具体灭菌条件或者工艺参数为目标的研究。根据灭菌工艺选择决策树，进行研究盐酸伊立替康注射液的灭菌工艺。图- SEQ 图- * ARABIC