中国成人急性淋巴细胞白血病诊断治疗指南版

1、中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗与治疗指南（2016年版）成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常有的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%30%，当前国际上有比较一致的诊疗标准和不一样研究组报导的系统治疗方案，完整缓解（CR）率可达70%90%，35年无病生计（DFS）率达30%60%；美国癌症综合网（NCCN）于2012年初次宣布了ALL的诊疗治疗指南，我国于2012年发布我国第1版成人ALL诊疗与治疗的专家共鸣，获取了国内同行的认可。近来2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发布，对于ALL的分类有一些更新，提出了一些新观点；NCCN对于成人ALL的临床指南也先后几次改正。鉴于此，对

2、我国成人ALL诊疗与治疗的专家共鸣进行了更新。一、诊疗分型（一）概括ALL诊疗应采纳MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊疗模式，诊疗分型采纳WHO2016标准。最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊疗的可靠性；骨髓中原始/天真淋巴细胞比率20%才能够诊疗ALL；免疫分型应采纳多参数流式细胞术，最低诊疗分型可以参照1995年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）标准（表1），疾病分型参照WHO2016版分类标准。同时应除外混淆表型急性白血病，混淆表型急性白血病的系列确定建议参照WHO2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表2），可以同时参照1998EGIL标准（表3）。预后

3、分组参照G?kbuget等发布的危险度分组标准（表4）。细胞遗传学分组参照NCCN2016建议：预后优秀遗传学异样包含超二倍体（5165条染色体）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；预后不良遗传学异样包含亚二倍体（44条染色体）、t（v；11q23）t（4；11）和其余MLL重排、（t9；22）（q34；q11.2）、复杂染色体异样。建议展开有关的遗传学检查，供给诊疗分型、预后判断所需的标记，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突变等（有条件者能够行ABL1、ABL2基因分别探针的剖析）。ALL诊疗确定后应依据详细分

4、型、预后分组采纳规范化的分层治疗策略，以获得最正确治疗成效。（二）WHO2016版前体淋巴细胞肿瘤分类1原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤：详细见表5。2原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤：依据抗原表达能够区分为不一样的阶段：初期前T、前T、皮质T、髓质T。建议分类：初期前体T淋巴细胞白血病（EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia，ETP）。（三）几种特别种类ALL的特色1BCR-ABL1样ALL（BCR-ABL1-likeALL）：（1）和BCR-ABL1阳性ALL患者拥有相像的基因表达谱。（2）共同特色是波及其余酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。还包含EPO

5、受体（EPOR）截短重排、激活等少见状况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。（3）波及酪氨酸激酶突变的易位能够累及ABL1（伙伴基因并不是BCR）、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余种伴侣基因。4）IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。2伴21号染色体内部扩增的B-ALL（withintrachromosomalamplificationofchromosome21，iAMP21）：（1）第21号染色体部分扩增（采纳RUNX1探针，FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染色体上有3拷贝）。（2）占少儿ALL的

6、2%，成人少见。（3）低白细胞计数。（4）预后差，建议加强疗。3ETP-ALL：（1）CD7阳性，CD1a和CD8阴性。CD2、胞质CD3阳性，CD4能够阳性。（2）CD5一般阴性，或阳性率75%。（3）髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。（4）常伴有髓系有关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常有的突变，如NOTCH1、CDKN1/2不常有。（四）Burkitt淋巴瘤/白血病（BL）的诊疗只管WHO造血及淋巴组织肿瘤分类将BL纳入成熟细胞肿瘤，但因为该疾病的高度侵袭

7、性、多以骨髓受累起病、治疗较为特别的特色，仍旧将该疾病纳入本指南议论。1细胞形态学：典型BL；变异型浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样。2免疫表型：细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞有关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT阴性，Bcl-2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单调的胞质内免疫球蛋白，几乎100%的细胞Ki-67阳性。3遗传学：肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，全部患者均有（t8；14）（q24；q32）/MYC-IgH改变或较少见的t（2；8）（p12；q24）/Ig-MYC或t（8；22）（q24；q11

8、）/MYC-Ig。依据WHO2016淋巴肿瘤分类建议，思疑BL者注意查TCF3和ID3突变（发生率可达70%）。注意与伴11q异样的Burkitt样淋巴瘤鉴识（一种新的建议分类，形态学近似BL，但无MYC基因重排；伴有11q改变。和BL比较更易出现复杂染色体异样、MYC低表达、细胞形态多形性，有时可近似滤泡种类，经常呈结节改变）。BL的预后不良要素包含：年纪偏大、疾病后期（期以上）、体能状况差、骨髓受累（特别是外周血出现原始细胞）或中枢神经系统（CNS）受累、LDH增高等。二、治疗患者一经确诊后应赶快开始治疗，治疗应依据疾病分型采用适合的治疗方案、策略。以下患者予以预治疗，以防备肿瘤溶解综合征

9、的发生：确诊BL的患者；ALL（Ph阴性或Ph阳性）患者，若WBC50109/L，或许肝、脾、淋奉承肿大显然，或有发生肿瘤溶解特色。预治疗方案：糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）口服或静脉给药，连续35d。能够和环磷酰胺（CTX）联合应用（200mgm-2d-1，静脉滴注，连续35d）。（一）BL的治疗1因为该种类患者肿瘤细胞增殖速度快，治疗方案建议优先采纳短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程一般许多于6个，如MDACC的Hyper-CVAD、大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）大剂量阿糖胞苷（HDAra-C）方案；GMALL方案（A、B方案）。鉴于抗CD20的单克隆抗体（利妥昔单抗）能够显然改良此类患者

10、的预后，有条件的患者可联合抗CD20的单克隆抗体治疗。2治疗中应注意初期开始、充分的中枢神经系统白血病CNSL）预防和治疗，包含鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。3考虑预后不良的患者介绍进行造血干细胞移植：有适合供者的患者能够行异基因造血干细胞移植allo-HSCT），无供者的患者能够考虑自体造血干细胞移植AHSCT）。介绍方案：1GMALLB-NHL86（A、B方案）方案（HoffmannC.Leuk&Lymphoma，2006，47：1872-1880.OriolA.Cancer，2008，113：117-125）利妥昔单抗。2Hyper-CVAD利妥昔单抗（ThomasDA.JClinO

11、ncol，2010，28：3880-3889）。3CODOX-M/IVACMagrathI.JClinOncol，1996，14：925-934）。（二）Ph-ALL的治疗1引诱治疗：（1）治疗原则：年纪40岁的患者：临床试验或多药联合化疗（优先选择少儿特色方案）。年纪40岁的患者：60岁者，能够入组临床试验，或采纳多药联合化疗；60岁者，能够入组临床试验，或采纳多药化疗（不重申门冬酰胺酶的应用），或糖皮质激素引诱治疗。临床试验：如惯例的、前瞻性系统治疗方案；CD20阳性的ALL患者能够采纳化疗联合抗CD20的单克隆抗体治疗方案；其余有科学依照的探究性研究方案等。（2）详细治疗方案组合：一般以

12、4周方案为基础。起码应予长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物如柔红霉素DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等、糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案（VDP）引诱治疗。介绍采纳VDP方案联合CTX和左旋门冬酰胺酶L-Asp）或培门冬酶构成的VDCLP方案，鼓舞展开临床研究。也能够采纳Hyper-CVAD方案。（3）引诱治疗中注意事项：蒽环/蒽醌类药物：能够连续应用（连续23d，第1、3周，或仅第1周用药）；也能够每周用药1次。用药参照剂量：DNR3045mgm-2d-123d，IDA610mgm-2d-123d，米托蒽醌610mgm-2d-123d（假如为2m

13、g/支，剂量调整为68mgm-2d-1）。单次应用CTX剂量较大时（超出1g）可予以美司钠拯救。引诱治疗第14天复查骨髓，依据骨髓状况调整第3周的治疗。引诱治疗第28（7）天判断疗效，未能达CR的患者进入拯救治疗。尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平常进行）。2CR后的治疗：为减少复发、提升生计率，引诱治疗结束后应赶快开始缓解后的稳固加强治疗（引诱缓解治疗缓和解后治疗不要有过长的间歇期）。应依据患者的危险度分组状况判断能否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者踊跃找寻供者。（1）治疗原则：年纪40岁的患者：连续多药联合化疗（特别是MRD阴性者）；a

14、llo-HSCT（特别是MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异样的B-ALL，T-ALL患者）。年纪40岁的患者：60岁者，连续多药联合化疗（特别是MRD阴性者）；或考虑allo-HSCT（特别是MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异样的B-ALL，T-ALL患者）。60岁或不适合激烈治疗者（高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等）可考虑连续化疗。（2）详细注意事项：缓解后激烈的稳固治疗可消除残余的白血病细胞、提升疗效，可是稳固治疗方案在不一样的研究组、不一样的人群其实不同样。一般应赐予多疗程的治疗，药物组合包含引诱治疗使用的药物（如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等）、

15、HD-MTX、Ara-C、6-巯嘌呤（6-MP）、门冬酰胺酶等。所以，缓解后治疗能够有12个疗程再引诱方案，24个疗程HD-MTX、Ara-C、L-Asp的方案。在整个治疗过程中应重申参照少儿ALL方案的设计，重申非骨髓克制性药物（包含糖皮质激素、长春碱类、L-Asp）的应用。一般应含有HD-MTX方案。MTX13g/m2（T-ALL能够用到5g/m2）。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，至血清MTX浓度0.1mol/L（或低于0.25mol/L）时联合临床状况可停止拯救。应含有Ara-C为基础的方案。Ara-C能够为标准剂量、分段应用（如CTX、Ara

16、-C、6-MP为基础的方案），或中大剂量Ara-C为基础的方案。能够连续应用含L-Asp的方案（大肠杆菌或欧文氏菌本源，或培门冬酶）。缓解后6个月左右参照引诱治疗方案赐予再诱导加强1次。干细胞移植的问题：考虑allo-HSCT的患者应在必定的稳固加强治疗后赶快移植。无适合供者的高危组患者（特别是MRD连续阴性者）、标危组患者（MRD阴性者）能够考虑在充分的稳固加强治疗后进行AHSCT。AHSCT后的患者应连续赐予必定的保持治疗。无移植条件的患者、连续属于低危组的患者按计划稳固加强治疗。3保持治疗：ALL患者重申保持治疗，保持治疗的基本方案：6-MP6075mg/m2每天1次，MTX1520mg

17、/m2每周1次。注意：6-MP夜晚用药成效较好。能够用硫鸟嘌呤（6-TG）代替6-MP。保持治疗时期应注意监测血惯例和肝功能，调整用药剂量。ALL的保持治疗既能够在达成稳固加强治疗以后独自连续进行，也可与加强稳固方案交替序贯进行。自获取CR后总的治疗周期起码2年。保持治疗时期应尽量保证每36个月复查1次。介绍方案：1中国成人急性淋巴细胞白血病协作组（CALLG）CALLG-2008治疗方案。2CALGB8811方案（LarsonRA.Blood，1995，85：2025-2037）。3BFM加强方案（StockW.Blood，2008，112：1646-1654）。4Hyper-CVAD方案（

18、MDACC）（KantarjianH.Cancer，2004，101：2788-801）。5MRCUKALLXII/ECOGE2993（RoweJM.Blood，2005，106：3760-3767）。6DFCIPediatricALLConsortiumregimen（DeAngeloDJ.Leukemia，2015，29：526-534）。7ALLIC-BFM2002（StarJ.JClinOncol，2013，32：174-184）。（三）Ph+-ALL的治疗1非老年（60岁）Ph+-ALL的治疗：（1）引诱缓解治疗：临床试验；多药化疗+酪氨酸激酶克制剂（TKI）治疗。诱导治疗和一般Ph

19、-ALL同样，建议赐予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（VDP）引诱治疗；鼓舞进行临床研究。一旦交融基因（PCR方法）或染色体核型/FISH证明为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph+-ALL治疗序列，能够不再应用L-Asp。自确诊之日起即能够加用（或酌情于第8或15天开始）TKI，介绍用药剂量：伊马替尼400600mg/d、达沙替尼100140mg/d；优先介绍TKI连续应用。若粒细胞缺少特别是中性粒细胞绝对计数（ANC）0.2109/L连续时间较长（超出1周）、出现感染发热等并发症时，能够暂时停用TKI，以减少患者的风险。引诱治疗第14天复查骨髓，依据骨髓状况

20、调整第3周的治疗。诱导治疗第28（7）天判断疗效，同时复查骨髓和细胞遗传学（诊疗时有异样者）、BCRABL交融基因，判断疗效。有allo-HSCT条件者，行HLA配型，找寻供者。尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平常进行）。（2）CR后的治疗：Ph+-ALL的缓解后治疗原则上参照Ph-ALL，但能够不再使用L-Asp。TKI优先介绍连续应用，至保持治疗结束（无条件应用TKI的患者按一般ALL的治疗方案进行）。有适合供者的患者能够选择allo-HSCT，移植后能够用TKI保持。无适合供者的患者，按计划连续多药化疗联合TKI。无适合供者、BCR-ABL交融基因转阴

21、性者（特别是36个月内转阴性者），能够考虑AHSCT，移植后予TKI保持。应按期监测BCR-ABL交融基因水平，CNSL的预防治疗参照一般ALL患者。（3）保持治疗：能够应用TKI治疗者，用TKI为基础的保持治疗（能够联合VCR、糖皮质激素或6-MP、MTX；或联合扰乱素），至CR后起码2年。不可以坚持TKI治疗者，采纳扰乱素保持治疗，300万U/次，隔日1次能够联合VCR、糖皮质激素，和（或）6-MP、MTX，缓解后起码治疗2年。或参照Ph-ALL进行保持治疗。保持治疗时期应尽量保证每36个月复查1次骨髓象、交融基因（BCR-ABL）定量和（或）流式细胞术MRD。2老年Ph+-ALL（60岁

22、）的治疗：老年Ph+-ALL的治疗原则上参照老年Ph-ALL，同时联合TKI。TKI优先介绍连续应用，至保持治疗结束。（1）引诱缓解治疗：临床试验；TKI糖皮质激素；TKI+多药化疗。2）CR后的治疗：连续TKI糖皮质激素，或TKI化疗稳固。以后参照非老年患者的保持治疗方案进行保持治疗。介绍方案：1GMALL06/99和07/03方案（WassmannB.Blood，2006，108：1469-1477）。2Hyper-CVAD方案联合伊马替尼或达沙替尼（ThomasDA.Blood，2004，103：4396-4407；RavandiF.Blood，2010，116：2070-2077）MD

23、ACC）。3NorthernItalyLeukemiaGroupProtocol09/00BassanR.JClinOncol，2010，28：3644-3652）。4JALSGALL202（YanadaM.BrJHaematol，2008，143：503-510）。5GIMEMALAL0201-B（VignettiM.Blood，2007，109：367）。三、MRD的监测（一）MRD监测的机遇ALL整个治疗时期应重申规范的MRD监测，并依据MRD监测结果进行危险度和治疗调整。1初期监测：引诱治疗时期（第14天）和（或）结束时（第28天左右）。2缓解后按期监测：应保证治疗第16、22周左右的

24、MRD监测。初期的MRD检测主要用于预后的判断。缓解后MRD水平高的患者拥有较高的复发危险，应进行较强的缓解后治疗，以改良长久疗效。（二）MRD的监测方法1经典的MRD检测技术：IG-TCR的定量PCR检测（DNA水平）；46色的流式细胞术MRD检测；交融基因转录本的及时定量PCR（如BCRABL）。2新的高通量MRD检测技术：鉴于EuroFlow的8色的二代流式细胞术MRD检测；IG-TCR的高通量测序。（三）Ph+-ALL疾病频频时应注意进行ABL激酶突变的剖析。四、CNSL的诊疗、预防和治疗CNSL是急性白血病（特别是ALL）复发的主要本源之一，严重影响白血病的疗效。诊疗时有CNS症状者

25、应先进行CT或MRI，清除出血或占位病变后再考虑腰椎穿刺，无CNS症状者按计划进行CNSL的预防。（一）CNS状态分类CNS-1：白细胞分类无原始淋巴细胞（不考虑脑脊液白细胞计数）。CNS-2：脑脊液白细胞计数5个/l，可见原始淋巴细胞。CNS-3：脑脊液白细胞计数5个/l，可见原始淋巴细胞。（二）CNSL诊疗标准当前CNSL还没有一致诊疗标准。1985年在罗马议论对于ALL预后差的危险要素时提出以下CNSL诊疗标准：脑脊液白细胞计数0.005109/L（5个/l），离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊疗CNSL。流式细胞术检测脑脊液在CNSL中的诊疗意义还没有一致建议，但出现阳性应按CNSL

26、对待。（三）CNSL的预防任何种类的成人ALL均应重申CNSL的初期预防。预防举措能够包含：鞘内化疗；放疗；大剂量浑身化疗；多种举措联合。1鞘内化疗：引诱治疗过程中没有CNS症状者能够在血细胞计数达安全水平（PLT50109/L）后行腰椎穿刺、鞘内注射。鞘内注射主要用药包含地塞米松、MTX、Ara-C。常用剂量为MTX1015mg/次或MTX+Ara-C（3050mg/次）地塞米松三联（或两联）用药。稳固加强治疗中也应进行踊跃的CNSL预防，主假如腰椎穿刺、鞘内注射（一般应6次以上，高危组患者可12次以上），鞘内注射频次一般每周不超出2次。2预防性头颅放疗：18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的稳固化疗期或保持治疗时进行。预防性照耀部位为纯真头颅，总剂量18002000cGy，分次达成。（四）CNSL的治疗确诊CNSL的患者，特别是症状和体征较显然者，建议先行腰椎穿刺、鞘内注射：MTX（1015mg/次）+