PID-8版原发性免疫缺陷病

1、儿科学22免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency需要掌握的内容1.掌握小儿免疫系统的特点：特异性细胞免疫 特异性体液免疫、非特异性免疫2.掌握原发性免疫缺陷病共同临床表现及治疗原则3.掌握继发性免疫性疾病的原因、治疗、和预防34免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病(PID)内 容代号：中文意思：G-CSF：重组人粒细胞刺激因子IL-6：白介素6IFN- ：干扰素DC：树突状细胞TNF：肿瘤坏死因子ADCC：抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。代号：中文意思CTL：细胞毒性反应PMN：多型核白细胞GVH:移植物抗寄主反应CD：细胞计数 CH：补体TH：辅助细胞 HLA：人

2、类白细胞抗原7一、免疫基础理论(一)免疫的本质8免疫基础理论- 抗感染免疫现代免疫学 免疫本质：识别自身，排除异己 经典免疫学- 维持自身稳定：清除衰老、损伤和死亡的细胞- 免疫监护作用：清除突变细胞（肿瘤）9免疫器官和组织免疫细胞免疫活性分子（二）免疫系统的组成10中枢免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞居、 免疫应答的场所免疫器官和组织11SLSCProBCFUMPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgEIgETHYRUM Epi. 细胞因

3、子（IL-118，TNF，IFN-r，IGF-1） 表面标记（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,，细胞因子受体等） 粘附标记（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等） 补体各成分BMCD3+TH3TrTH17BPlasmaIgGIgG免疫细胞及发育12细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面） - 粘附分子 - 各种受体 - 其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等） 免疫活性分子13 免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与） (三)免疫反

4、应:概念： 免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程14免疫基础理论免疫反应过程：抗原第一阶段 抗原提呈 (APCTH)第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B)第三阶段 免疫效应CTL、NK、ADCC、补体、PMN第四阶段 淋巴细胞凋亡15MHCIICD4TCR CD3T 细胞Ag抗原提呈巨噬细胞(APC)树突状细胞（DC）16IgAIgMIgGIgET CD40L TCR CD28 Ag I L-6 I L-5 I L-4B CD40 MHCB7ReceptorsT、B细胞的相互作用17 免疫反应AgMTH1CTLNKTH0 IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4

5、，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫复合物活化补体TH2IL-1IL-10IL-4PMN内皮细胞成骨细胞破骨细胞成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞炎症因子 炎症反应IL-1，IL-6，TNFTr1TH318 免疫反应淋巴细胞凋亡19免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病的目的： 保证适当的免疫反应，以清除抗原 阻止过分的炎症反应20二、小儿免疫系统发育及特点T淋巴细胞及细胞因子B淋巴细胞及免疫球蛋白单核/巨噬细胞，树突状细胞 (APC)中性粒细胞补体21（一）T淋巴细胞及细胞因子胸腺：是T细胞分化成熟的场所T细胞出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力Th2细胞功能较Th

6、1细胞占优势T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关 22（二）B淋巴细胞及免疫球蛋白骨髓 B细胞成熟的场所B细胞 足月新生儿B细胞数量略高。有产生IgM的B细胞，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的B细胞5岁时达成人水平。免疫球蛋白（Ig）分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类 23IgG唯一能通过胎盘的Ig来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身合成的逐渐增多出生后34个月最低，810岁接近成人水平IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染2414 12 10 8 6 4 2g / L 0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msMaternal I

7、gG Total IgG Baby IgG 生后9月内血清IgG动态变化25IgM个体发育最早的免疫球蛋白不能通过胎盘,新生儿脐血IgM过高提示宫内感染出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易G-菌感染26IgA 不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用, 新生儿期不能测出IgD、IgE不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应有关27 g / L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育28由于缺乏补体、调

8、理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差（三）单核/巨噬细胞 ,树突状细胞(APC)29数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少功能暂时性低下，易发生化脓性感染(四)中性粒细胞30（五）补体系统不能通过胎盘，胎儿期已合成新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人31出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。小结32三、免疫缺陷病33定义: 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID)环境因素相关: 继发性免疫缺陷病（Second

9、ary immunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下（immunocompromise ）获得性免疫缺陷综合征 （Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)三、免疫缺陷病34原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现PID的实验室筛查*和诊断几种常见的PIDPID的治疗及预防原发性免疫缺陷病35定义：由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。发病率：已发现有200+种，150余种已明确致病基因 总发病率不清，估计为1

10、:10000PID概述36原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现*PID的实验室筛查*和诊断几种常见的PIDPID的治疗及预防37PID病因 病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染，如风疹病毒、CMV38PID分类 命名原则：是以细胞、分子遗传学为基础来命名 Bruton 病 X-连锁无丙种球蛋白血症 （X-linked agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺 陷病（ Severe combined ID，SCID ) WAS 湿疹血小板减少伴免疫缺陷392009年WHO及国际免疫

11、协会分类PID共分八大类：T细胞和B细胞联合免疫缺陷以抗体为主的免疫缺陷其他已明确临床(基因表型)的免疫缺陷综合征免疫调节失衡性疾病先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷天然免疫缺陷自身炎症反应性疾病补体缺陷 。 40原发性免疫缺陷病的相对发病率:摘自 Stiem 200441原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现PID的实验室筛查*和诊断几种常见的PID PID的治疗及预防42PID共同临床表现反复感染自身免疫疾病易患肿瘤43(一)反复感染-是最常见的表现特点: 反复、 严重、 持久感染的部位：呼吸道、胃肠道、皮肤、全身以呼吸道最常见44 病原体抗体缺陷G+菌化脓性感

12、染T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染补体成分缺陷奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 多重、机会感染多 45感染的时间： T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病感染的治疗： 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效46（二）自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等（三）肿 瘤淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见47原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类PID的共同临床表现*PID的实验室筛查和诊断几种常见的PIDPID

13、的治疗及预防48病史感染史发病年龄过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH（移植物抗寄主反应）其他临床特征家族史：家谱调查体检和X线皮肤淋巴结、扁桃体、肝脾毛细血管扩张先天畸形X线：胸腺PID的诊断49原发性免疫缺陷病的筛查初筛再筛特殊检查B细胞缺陷血清Ig测定B细胞计数B细胞标记检测血型抗体IgG亚类测定淋巴结活检ASO血清特异性抗体测定(百白破)体外Ig合成基因分析T细胞缺陷外周血淋巴细胞计数T细胞及亚群计数T细胞标记测定及细胞活性测定,IL及受体X线:胸腺影T细胞功能测定:增殖反应活检迟发型皮肤超敏反应HLA定型、染色体分析基因突变分析吞噬细胞缺陷WBC计数：PMN功能测定：移动或趋化；吞噬

14、或杀菌功能：粘附分子、酶活性测定基因突变分析补体缺陷、其他补体成分测定及其功能补体旁路、功能测定50血清Ig量测定总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷抗体检测天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素:（ IgG ）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）B细胞计数（CD19、CD20）筛查实验：1.B细胞检测51外周血淋巴细胞计数：1.5109/L提示T细胞减少迟发皮肤超敏反应*代表TH1细胞功能应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）T细胞功能检测2.T细胞检测52外周血中性粒细胞计数1.0109/L,中性粒细胞减少症硝基四唑氮蓝染料(NBT)

15、还原试验正常人刺激后90%，CGD1%3.吞噬作用检测53血清C3含量测定总补体溶血力(CH50)测定原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞正常值：50100/ml4.补体检测54慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁 淋巴增生性疾病 (XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pq基因诊断严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）55原发性免疫缺陷病(PID)概述PID病因及分类P

16、ID的共同临床表现几种常见的PIDPID的实验室筛查和诊断PID的治疗及预防56X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)X-连锁高免疫球蛋白M血症 （XHIM）湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS)X连锁慢性肉芽肿病(XCGD)X连锁严重联合免疫缺陷病(XSCID)国内几种常见的免疫缺陷病57以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XLXq21.322, Btk基因突变Btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞1.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病）58临床特点：男孩发病生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病

17、扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig60%。尤其在急性传染性疾病流行期间90%.正常体温 3637.4 低 热 37.537.9 中度发热 3838.9 高 热 3941 超 高 热 41 以上 疾病的严重程度与体温高低不成正比！热型 稽留热:24h体温波动1,败血症、类风 湿、肝脓肿、粟粒性肺TB 间歇热:疟疾、间日疟、三日疟 波浪热:黑热病 不规则热:白血病、淋巴瘤 双峰热: 24h内体温有两次波动，脊髓灰 质炎、黑热病 儿童时期的体温改变不象成人一样典型，且抗生素的过早应用，糖皮质激素的滥用，致多种疾病的热型发生改变，但掌握特殊疾

18、病的典型体温曲线对疾病的鉴别诊断仍有意义！只有产热散热保持动态平衡,肌体才能维持正常体温,小儿年龄愈小,体温调节中枢发育愈不完善,体温愈容易波动,可因多种因素致生理性体温升高,如哭闹、喂奶、衣被过厚、天气炎热。 发热是机体本身抵抗病原微生 物侵袭, 适应内外环境温度变化, 保护机体的一种生理性防御反应. 发热仅仅只是一个症状在儿科临床中，同一症状可见于多种疾病，做好症状的鉴别诊断，尤其是识别一些急聚发生的危重症状，是关系到早期诊断和及时合理治疗的关键。从不同的病理生理考虑各年龄阶段发生某一症状的原因，结合病史、体征、必要的实验室检查，才能做出正确的诊断。 小儿发热的特点: 热度高低与疾病轻重程

19、度不一定 成正比 婴幼儿对高热有耐受力,年长儿 稍差 部分儿童(6月-6岁)高热时可伴 惊厥病因1.感染性发热最常见,由各种病原体感染引起，细菌、病毒、寄生虫 、螺旋体 、立克次体。2.非感染性发热：组织破坏或坏死、结缔组织、变态反应、大量失水失血、中枢神经系统体温调节失常、产热多散热少等。 病史: （详细认真的采集病史非常重要，儿童往往没有主诉，家长代替，如何准确快速搜集有价值的病史尤其是急性传染病流行，） 一般情况年龄1-2天新生儿脱水热 6个月小儿麻疹少见、季节冬春流感 夏季腹泻菌痢、流行病学、接触史、预防接种史、发病急缓、热型及热程 。 伴随症状呼吸道疾病(咳嗽、咳痰、胸痛);消化道疾

20、病(呕吐、腹泻、腹痛)NS疾病(头痛、呕吐、惊 厥、意识障碍);泌尿系疾病(尿频、尿急、尿痛、)体格检查:一般情况+常见体征+特殊体征精神反应、面色、神志、呼吸、生命体征化脓性扁桃体炎-扁桃体红肿并有脓性分泌物；麻疹-科氏斑; 猩红热-鸡皮样皮疹;川崎病-指趾端脱皮等。辅助检查: 一般检查+特殊检查 +确定性检查 血尿粪三大常规 涂片染色,血沉，培养,穿刺活检 肥达氏、外斐氏反应, 冷凝集试验, 病原体抗原抗体检测, X线,超声CT,核磁共振。血常规白细胞计数升高：细菌性感染，重度烧伤，中毒，大手术后12-24小时。极度升高见于白血病。白细胞计数减少：病毒感染，某些细菌感染白细胞计数升高+中性

21、粒细胞升高：化脓性疾病，白喉，乙型脑炎等。白细胞计数减少+中性粒细胞升高：病毒感染，伤寒，免役功能低下等。这里要说明的是中性粒细胞与淋巴细胞的比例是有变化的 中性粒细胞 淋巴细胞出生时： 65% 30%4-6天： 相等 相等 1月-4岁： 30% 60%4-6岁： 相等 相等 6岁： 50-70% 20-40%CRPCRP在正常人血清中其含量极微；在组织受到损伤、炎症、感染或肿瘤破坏时CRP可以在数小时内急剧上升，可增高数倍或数百倍，2-3天达峰值，待病情改善时逐渐下降，恢复正常。CRP被广泛应用于临床疾病的早期诊断及鉴别诊断，其升高可见于：1、组织损伤、感染、肿瘤、心肌梗塞及一系列急慢性炎症

22、性疾病，如风湿性关节炎、全身性血管炎、多肌痛风湿病；2、术后感染及并发症的指标：3、可作为细菌性感染和病毒性感染的鉴别诊断：大多数细菌性感染会引起患者血清CRP升高，而病毒性感染则多数不升高。 诊断发热是许多疾病的常见症状,需要从病史、症状、体征、实验室检查等多方面进行分析。急性发热伴皮疹 麻疹、风疹、水痘、幼儿急诊、猩红热、 伤寒、流行性脑脊髓膜炎、手足口病,川 崎病，荨麻疹等。水痘大多见于1-10岁的儿童，学龄前儿童多见。起病急，轻、中度发热，体弱者可出现高热。发病24小时内出现皮疹。为米粒至豌豆大的圆型紧张水疱，周围明显红晕。皮疹呈向心性分布，皮疹先发于头皮、躯干受压部分，痛痒明显。斑丘

23、疹、水疱和结痂，各期皮疹同时存在。粘膜亦常受侵，见于口腔、咽部、眼结膜、外阴、肛门等处。荨麻疹是一种常见的过敏性皮肤病，在接触过敏原（食物，鱼虾蛋，药物，动物的毛屑，细菌病毒）的时候，会在身体不特定的部位，冒出一块块形状、大小不一的红色斑块，突出皮肤，压之腿色，这些产生斑块的部位，会发生发痒 。中度以上发热、体温可突然升高至40。上呼吸道感染症状、咳嗽、流涕、流泪、咽部充血等卡他症状。结膜发炎、眼睑水肿、眼泪增多、畏光。Koplik斑，本病早期特征，在出疹前2448小时出现，为直径约1.0mm灰白色小点，外有红色晕圈，开始仅见于对着下臼齿的颊粘膜上，但在一天内很快增多，可累及整个颊粘膜并蔓延至唇部粘膜。发热3-4天出现皮疹，为斑丘疹，疹间皮肤正常，始见于耳后、颈部、沿着发际边缘，24小时内向下发展，遍及面部、躯干及上肢，第3天皮疹累及下肢及足部。口腔粘膜疹出现比较早，起初为粟米样斑丘疹或水疱，周围有红晕，主要位于舌及两颊部，唇齿侧也常发生。不痛、不痒、不结痂、不结疤的四不特征（口腔溃疡后会感疼痛）。皮疹在发病当天或第二天出现，1-2天后出齐，先是玫瑰色红斑或斑丘疹,1天后既有部分皮疹形成水疱,主要见于手指或脚指掌面,指甲周围,以及足跟边缘，婴幼儿或皮疹多者,还见于手掌、足底、臀部、大腿内侧及会阴部，有时膝、肘部也可见到。疱