慢阻肺的全程管理：从急性加重期到稳定期

1、慢阻肺的全程管理：从急性加重期到稳定期慢阻肺的全程管理：从急性加重期到稳定期01中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者的比例高02急性加重带给患者严重的疾病负担04慢阻肺全程管理治疗策略的循证基础03优化慢阻肺治疗的思考C目录ONTENTS01中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者的比例高02急性加重带如何识别急性加重高风险患者如何识别急性加重高风险患者GOLD2016明确指出以下三类患者属于急性加重高风险患者Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Dise

2、ase Updated 2016.患者类型一：过去1年因急性加重住院1次 患者类型三：FEV1占预计值50% 患者类型二：过去1年急性加重2次GOLD2016明确指出以下三类患者属于急性加重高风险患者中国慢阻肺患者的特点中国慢阻肺患者的特点过去一年因急性加重而至少住院1次的慢阻肺患者高达43%何权瀛. 中华结核和呼吸杂志，2009；32（04）：253-257因急性加重而至少住院1次的慢阻肺患者高达43%一项横断面调查研究，纳入2006年7-10月北京、上海、广州、成都、沈阳和西安等6个城市24家医院723例确诊的慢阻肺患者,调查内容包括患者的社会人口学信息、目前患病情况、生命质最(采用圣乔治

3、呼吸问卷)、过去1年医疗资源利用情况,以及其他相关费用.过去一年因急性加重而至少住院1次的慢阻肺患者高达43%何权中国慢阻肺门诊或住院患者中肺功能重度(级664/1698例)、极重度(级419/1698例）占63.8%（FEV150%)简要说明中国慢阻肺门诊或住院患者中近2/3属于肺功能重度、极重度陈亚红等，中华结核和呼吸杂志，2010；33（10）：750-753级占24.7%FEV1占预计值30%级占29.4%50%FEV1占预计值50%级占6.8%FEV1占预计值80%中国慢阻肺门诊或住院患者中肺功能重度(级664/1698例中国慢阻肺患者平均每年的急性加重频率高1.陈亚红等，中华结核和

4、呼吸杂志，2010；33（10）：750-7532.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家共识.国际呼吸杂志.2014.34(1):1-11.全国慢阻肺患者治疗状况与自我认知的多中心调查显示1中国慢阻肺患者过去1年平均急性加重次数2次（1-3次）全国慢阻肺急性加重专家共识指出2中国慢阻肺患者每年约发生约0.53.5次的急性加重中国慢阻肺患者平均每年的急性加重频率高1.陈亚红等，中华结核小结：中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者的比例高患者类型一：过去1年因急性加重住院1次1 患者类型三：FEV1占预计值50%1 患者类型二：过去1年急性加重2次1过去一年因急性加重而至少住院1次的慢阻肺

5、患者高达43%2中国慢阻肺患者过去1年平均急性加重次数2次（1-3次）3中国慢阻肺门诊和住院患者中属于肺功能重度、极重度的比例高达近2/331 Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2016.2 何权瀛. 中华结核和呼吸杂志，2009；32（04）：253-257.3 陈亚红等，中华结核和呼吸杂志，2010；33（10）：750-753.小结：中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者的比例高患者类型01中国慢阻肺患者中急性

6、加重高风险患者的比例高02急性加重带给患者严重的疾病负担04慢阻肺全程管理治疗策略的循证基础03优化慢阻肺治疗的思考C目录ONTENTS01中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者的比例高02急性加重带慢阻肺急性加重的危害症状恶化2生活质量下降1经济负担加重3,4肺功能下降加速6死亡率增加5急性加重1 C. Llor, J. Molina,K. Naberan,J. M. Cots,F. Ros,M. Miravitlles，Budweiser. Int J Clin Pract 2008; 62: 524-5.2 Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-79

7、6.3 Chen YH，Yao WZ，Cai BQ，et alChin Med J( Engl) ，2008，121: 587-5914.何权瀛等，中华结核和呼吸杂志，2009；32（4）：253-257.5 Suissa S et al. Thorax2012;67:9579636 David MG Halpin，International Journal of COPD，2012，09（20）：653-661慢阻肺急性加重的危害症状恶化2生活质量经济负担肺功能下降死亡慢性阻塞性肺病患者急性加重后3.6年，死亡率达50%随访到7.7年时，患者死亡率高达75%自1990-2005年间，将第一次

8、因慢性阻塞性肺病急性加重的住院患者共73106例纳入研究，随访17年，观察患者全因死亡率，合并疾病等。Suissa S et al. Thorax2012;67:957963慢阻肺急性加重后的生存率逐年降低第一次严重的急性加重后的时间（年）生存率%慢性阻塞性肺病患者急性加重后的生存率逐年降低慢性阻塞性肺病患者急性加重后3.6年慢性阻塞性肺病患者急性加重后7.7年50%75%慢性阻塞性肺病患者急性加重后3.6年，死亡率达50%自199急性加重导致死亡率高回顾性分析南方医院呼吸与危重症医学科2010年1月至2012年8月因AECOPD住院治疗的182例患者的临床资料。1回顾性选取东南大学附属中大医

9、院呼吸科2010年1月至2012年9月因慢阻肺急性加重入院483例患者，探究30天后的病死率。21.李婧等，中华医学杂志，2013；93（18）：1374-13772.张梅等，中华结核和呼吸杂志，2013；21（04）：269-273两项国内研究均表明：中国慢阻肺患者急性加重后的死亡率高，严重威胁患者生命。急性加重导致死亡率高回顾性分析南方医院呼吸与危重症医学科20急性加重导致生活质量迅速下降一项病例对照研究，纳入慢性阻塞性肺疾病患者136例分为急性加重组90例（急性加重频度1次年)和无急性加重组46例。主要观察指标：肺功能及生活质量、症状等。C. Llor, J. Molina,K. Nab

10、eran,J. M. Cots,F. Ros,M. Miravitlles，Budweiser. Int J Clin Pract 2008; 62: 5245.p=0.2448p=0.1346p=0.0132急性加重导致生活质量迅速下降一项病例对照研究，纳入慢性阻塞性急性加重导致肺功能急剧下降一项回顾性研究，纳入UPLIFT研究中4年的5992例COPD患者，随机分为噻托溴铵组与安慰剂组，分别研究两组每年的肺功能下降变化，研究指标：FEV1、FVC等。结论：急性加重频率越高，肺功能下降速度越快1 David MG Halpin，International Journal of COPD，20

11、12，09（20）：653-661急性加重导致肺功能急剧下降一项回顾性研究，纳入UPLIFT研28%慢阻肺急性加重造成的经济负担沉重1.Chen YH，Yao WZ，Cai BQ，et alChinese Medical Journal( English) ,2008,121:587-591.2.何权瀛等.中华结核和呼吸杂志,2009;32(4)：253-257.中国慢阻肺急性加重住院患者平均住院费用高达11598元/人次1。中国六城市慢阻肺调查，每年用于慢阻肺的直接医疗费用高达890亿人民币2。这尚不包括直接非医疗费用和间接费用。这对于一个发展中国家而言负担沉重不言而喻2简要说明中国慢阻肺患

12、者平均住院费用高达11598元/人次每年直接医疗费用高达890亿人民币28%慢阻肺急性加重造成的经济负担沉重1.Chen YH，Y01中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者的比例高02急性加重带给患者严重的疾病负担04慢阻肺全程管理治疗策略的循证基础03优化慢阻肺治疗的思考C目录ONTENTS01中国慢阻肺患者中急性加重高风险患者的比例高02急性加重带基于对疾病本质的思考慢阻肺的本质基于对疾病本质的思考慢阻肺的本质慢阻肺的本质：慢性气道炎症性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关

13、。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。慢性阻塞性肺疾病全球倡议2016Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016慢阻肺的本质：慢性气道炎症性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制Thorax.2006;61(5):448-454.炎症贯穿于慢阻肺急性期和稳定期吸烟等危险因素炎症稳定期慢阻肺气道炎症稳定期慢阻肺系统炎症合并症急性加重气道炎症反应加剧急性加重系统炎症反应加剧细菌感染病毒感染发生康复气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制Thorax.2

14、006;6炎症水平越高症状越严重p=0.031一项病例对照研究，纳入29例慢阻肺患者，通过分析气道嗜酸性粒细胞比例将患者分组为低炎症水平组(n=20)、高炎症水平组（n=9），观察指标：症状、肺功能。Zanini A, Cherubino F, Zampogna E, Croce S, Pignatti P, Spanevello A，Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 17（10）:1155-61症状评分：包括咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难及夜间症状。简要说明痰嗜酸性粒细胞3%被定义为低炎症水平，痰嗜酸性粒细胞3%被定义为高炎症水平。炎症水平越高症状越严重

15、p=0.031一项病例对照研究，纳入2气道炎症不断加剧最终导致急性加重发生Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.全身性炎症支气管狭窄水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气气道炎症发生气道炎症加剧诱发因素（细菌、病毒、污染等）气道炎症不断加剧最终导致急性加重发生Wedzicha JA,急性加重后的气道炎症水平高于加重前Biomark.Med,2016;10(02):109-122慢阻肺患者稳定期即存在气道炎症，急性加重期过后炎症水平不会降低到急性加重前的水平炎症水平引起慢阻肺急性加重的炎症水平引起慢阻肺的炎症水平感染死亡死

16、亡吸烟导致炎症水平升高早期炎症水平-感染反应儿童成人老年年龄感染急性加重期间气道炎症水平急性加重前气道炎症水平急性加重后的气道炎症水平死亡感染急性加重后的气道炎症水平高于加重前Biomark.Med,2GOLD指南也指出慢阻肺急性加重高风险患者的气道炎症强度更高Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): teaching slide set. January 2015. From: /other-resources-gold-teaching-slide-set.html (accessed on July 20

17、15)嗜中性粒细胞巨噬细胞细胞因子介质介质蛋白酶炎症强度非吸烟者普通吸烟者中度患者重度患者急性加重患者从机制的角度看，对于慢阻肺急性加重高风险患者，无论是急性期还是稳定期均需要抗炎治疗急性加重高风险患者GOLD指南也指出慢阻肺急性加重高风险患者的Global I基于指南推荐的思考基于指南推荐的思考国内外指南对慢阻肺稳定期治疗的推荐1 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016.2 中华医学会呼吸病学分会慢性

18、阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264.对于慢阻肺急性加重高风险患者，推荐ICS联合长效支气管扩张剂长期治疗1。ICS/LABA能改善FEV1占预计值%0.05雾化吸入布地奈德对FEV1改善与甲强龙无显著性差异一项随机平勾建强，李强. 中国医学创新，2015,12（2）：10-12.一项随机平行设计的研究，纳入84例中重度慢阻肺急性加重患者，随机分成三组，布地奈德组（n=29）：布地奈德混悬液2mg，2 次 /d雾化吸入；静脉甲强龙组（n=30）：静脉滴注甲泼尼龙组加用甲泼尼龙40mg，1 次 /d 静脉滴注；地塞米松组（n=25）：静脉滴注地塞米松组加

19、用地塞米松 10 mg，1 次 /d 静脉滴注，疗程 7天。主要观察指标：FEV1、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2及呼吸困难评分。组间 p 0.05雾化吸入布地奈德对动脉血气改善与甲强龙无显著性差异勾建强，李强. 中国医学创新，2015,12（2）：10-1一项随机对照研究，纳入96例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成对照组（n=48）给予常规治疗（包括吸氧、抗感染、祛痰，维持水电解质及酸碱平衡，营养支持等治疗）加上沙丁胺醇2.5mg 雾化吸入 2次/天；治疗组(n=48):常规治疗基础上+布地奈德混悬液2mg+沙丁胺醇2.5mg 雾化吸入，2次/天；疗程均为7天。主要观察指标：呼

20、吸困难量表、血气分析、肺功能。p0.05FEV1%：第一秒用力呼气量占预计值百分比雾化吸入布地奈德有效改善患者肺功能王周勇.中国当代医药.2014;21(8):71-73一项随机对照研究，纳入96例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随如何减少未来急性加重风险？最大程度降低当前急性加重的影响提高运动耐力预防可能发生的急性加重急性加重期稳定期Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016 减少风险提高运动耐力减轻症状吸

21、入布地奈德福莫特罗慢阻肺的全程管理如何减少未来急性加重风险？最大程度降低当前急性加重的影响提高与单用茶碱相比，使用ICS与急性加重的减少相关Cyr MC et al. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jan;65(1)40-50.一项加拿大研究，纳入加拿大魁北克省健康管理数据库中36492例50岁以上慢阻肺患者，入组患者分阶段采用单用SABA或SAMA，及在此基础上添加茶碱（平均346mg/天）、ICS（平均818g/天）、LABA中的1-3种药物联合治疗，对于入组前一年发生3次以上急性加重的患者平均剂量有所调整：茶碱（平均377mg/天）， ICS（平均1001g/天），

22、所有患者最多随访7年。主要治疗终点为中重度急性加重率。p0.05n=30413n=6156急性加重率*（次 /100患者/年）*所有患者与单用茶碱相比，使用ICS与急性加重的减少相关Cyr MC 注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）Calverley研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例慢阻肺患者在两周筛选期给予强的松龙30mg qd和福莫特罗9g bid，然后被随机分配接受信必可 320/9g bid（n=254)，布地奈德400g bid（n=257) ，福莫特罗9g bid（n=255)或安慰剂b

23、id治疗（n=256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919Data on file. 布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德相比显著减少急性加重风险注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请与沙美特罗/氟替卡松相比，长期布地奈德/福莫特罗治疗与更少的所有急性加重相关Larsson K, et al. J Intern Med2013; 273(6):584-94.配对（1:1）治疗后的事件年发生率

24、（患者/年）p0.000126.6%PATHOS研究是一项基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究，从瑞典76家医疗中心入选9893例1999-2009年间诊断为慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治疗（平均日剂量为568 g），2738例使用沙美特罗/氟替卡松治疗（平均日剂量为783 g），经过倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率。主要是比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗慢阻肺的疗效和安全性。布地奈德/福莫特罗（n=2734) 沙美特罗/氟替卡松（n=2734）配对（1:1）治疗后的事件年发生率（患者

25、/年）*所有急性加重口服糖皮质激素急诊使用抗生素住院治疗25.9%29.6%28.6%20.6%各组间p0.0001*各亚组急性加重与沙美特罗/氟替卡松相比，长期布地奈德/福莫特罗治疗与更少如何减少稳定期慢阻肺的症状？最大程度降低当前急性加重的影响提高运动耐力预防可能发生的急性加重急性加重期稳定期Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016 减少风险提高运动耐力减轻症状吸入布地奈德福莫特罗慢阻肺的全程管理如何

26、减少稳定期慢阻肺的症状？最大程度降低当前急性加重的影响提慢阻肺患者的症状在晨间更严重患者比例 (%) Partridge MR, et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043-48. 说不清午间晚间晨间夜间下午无特定时间P0.001（所有患者）“晨间”vs“午间”、“下午”、“晚间”、“夜间” 、“说不清”P= 0.006（所有患者） “晨间”vs“无特定时间”P0.001（重度患者）“晨间”vs“午间”慢阻肺症状较通常更为严重的时间37%的慢阻肺患者表示晨间症状较其他时刻更为严重。73%的重度慢阻肺患者被晨间活动相关问题所困扰。一项网络问卷调查，调查了803例来

27、自欧洲和美国的慢阻肺患者，其中包括289例重度患者，评估慢阻肺患者症状的日间变化。所有患者（n=803）重度患者（n=289）慢阻肺患者的症状在晨间更严重患者比例 (%) Partrid0.100.040.110.040.020.040.060.080.100.12布地奈德/福莫特罗组320/9 g bid沙美特罗/氟替卡松组50/500g bid布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松相比，更快改善给药后FEV1和PEF41Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147-57.p 0.001p 0.001自给药前PEF的改变 (L

28、/分钟)用药后时间（分钟）自给药前FEV1的改变 (L)p 0.001p 0.00112.06.316.39.8用药后时间（分钟）SPPED研究是一项随机、双盲、多中心、交叉研究，入组了442例年龄40岁、吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值的慢阻肺患者，随机接受信必可干粉吸入剂或沙美特罗/氟替卡松干粉吸入剂治疗1周，1-2周洗脱期后，再交叉治疗1周，其中217例患者先接受信必可治疗，再接受沙美特罗/氟替卡松治疗，225例患者先接受沙美特罗/氟替卡松治疗，再接受信必可治疗，评估信必可和沙美特罗/氟替卡松对慢阻肺患者肺功能和晨间活动能力的影响。0.100.040.110.040.020.040

29、.060.SPPED研究是一项随机、双盲、多中心、交叉研究，入组了442例年龄40岁、吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值的慢阻肺患者，随机接受信必可干粉吸入剂或沙美特罗/氟替卡松干粉吸入剂治疗1周，1-2周洗脱期后，再交叉治疗1周，其中217例患者先接受信必可治疗，再接受沙美特罗/氟替卡松治疗，225例患者先接受沙美特罗/氟替卡松治疗，再接受信必可治疗，评估信必可和沙美特罗/氟替卡松对慢阻肺患者肺功能和晨间活动能力的影响。晨间日常活动能力问卷（CDLM，Capacity of Daily Living during the Morning）用以评估患者晨间活动：包括自己洗澡、自己擦身、穿衣

30、、吃早餐、用药后立即走动、用药后一段时间走动、完成晨间活动的困难性等6项，0-5评分，0=非常困难，5=完全无困难。布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松相比，显著提高晨间活动能力42自基线期 CDLM问卷*总分变化00.050.100.150.200.250.30布地奈德/福莫特罗组 320/9 g bid沙美特罗/氟替卡松组 50/500 g bidp0.05Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147-57.0.220.12CDLM问卷分数变化超过0.2分被认为是具有临床统计学意义。SPPED研究是一项随机、双盲、多中心、

31、交叉研究，入组了44布地奈德/福莫特罗较单用布地奈德及安慰剂显著改善慢阻肺患者总症状评分p 0.001p 0.001p =0.103症状总评分改变注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）1.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.Szafranski研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，812例慢阻肺患者随机接受信必可320/9g bid（n=208)，布地奈德400g bid（n=198) ，福莫特罗9g bid（n=201)或安慰剂bid治疗（n=205)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。主要终点是评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV1、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。布地奈德/福莫特罗较单用布地奈德及安慰剂显著改善慢阻肺患者布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德或福莫特罗相比，显著提高生活质量440-1-2-3-4-5-6-73.9c7.5Calverley 1（N=1022）与安慰剂组相比，研究至12月时，SGRQ*总分的平均变化值Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22(6):912-9. Szafrans