重复经颅磁刺激及其在抑郁症康复中的应用进展

1、重复经颅磁刺激及其在抑郁症康复中的应用进展摘要 经颅磁刺激是指利用时变磁场作用于大脑皮质产生感应电流来改变皮质神经细胞的动作电位,从而影响脑内代谢和神经电活动的一项生物刺激技术。重复经颅磁刺激是指在某一特定皮质给予重复经颅磁刺激的过程。抑郁症的发生可能与不同程度五羟色胺功能降低及局部脑血流减低有关,兴奋性/抑制性氨基酸失衡可导致抑郁行为的发生。通常认为大脑皮质前额叶背外侧区参与情绪的产生和调节,在理论上通过改善患者的前额叶背外侧区功能可以改善患者的情绪障碍。重复经颅磁刺激治疗抑郁症已显示出初步疗效,但仍有许多问题有待解决,有必要深入探索重复经颅磁刺激作用机制和引起的生物学效应及分子水平的变化,

2、使其治疗抑郁症得到进一步完善,为临床应用提供理论依据。虽然诸多证据表明低频经颅磁刺激治疗抑郁症是安全的,但随着其在治疗上的应用,安全性能又成为应用这门技术时要考虑的主要问题之一。1985年,Barker等 1 将平面线圈置于健康人运动皮质相应的头皮上,观察到手肌抽动,且通过表面电极在小指展肌记录到运动皮质诱发电位(motor evoked potentials,MEPs) 。这种方法后来被称为经颅磁刺( transcranlal magnetic stimulation,TMS) 。TMS是指利用时变磁场作用于大脑皮质产生感应电流来改变皮质神经细胞的动作电位,从而影响脑内代谢和神经电活动的一项

3、生物刺激技术,因此对中枢神经系统疾病的诊断、评价和监测有重要意义。目前已成为研究脑功能和治疗神经、精神疾病的重要工具之一。1TMS的基本原理TMS的基本原理是把一个绝缘电磁线圈放在头皮特定部位上,快速接通与断开电容器时,线圈中产生高强度电流,在线圈周围产生一个强有力而短暂的磁场,磁场穿过皮肤、软组织和颅骨,在大脑神经组织中产生感应电流,当感应电流超过神经组织兴奋阈时,引起神经细胞去极化并产生诱发电位,从而产生生理效应。TMS对神经细胞产生何种生理效应取决于多种因素,例如线圈的形状、方向、神经细胞的密度,以及神经轴突、树突的方向等。其最终效应既可以引起暂时的大脑功能兴奋或抑制,也可引起长时程的皮

4、质可塑性调节 2 。重复经颅磁刺激( repetitive transcranial magnetic stimulate,rTMS)是在TMS基础上发展起来的新的神经电生理技术。它是指在某一特定皮质部位给予重复TMS刺激的过程,它能更多地兴奋水平走向的联接神经细胞,产生兴奋性突触后电位总和,而无抑制性突触后电位产生,使皮质之间的兴奋抑制联系失去平衡 3 。rTMS不仅影响刺激局部和功能相关的远隔皮质安徽医学 2010年第 31卷第 2期 AnhuiMedical JournalVol. 31. No. 2, Feb. 2010 173功能,实现皮质功能重建,而且产生的生物学效应在刺激停止后仍

5、将持续一段时间,是重塑大脑皮质局部或整体神经网络功能的良好工具。2rTMS在抑郁症中的应用2. 1抑郁症常用治疗方法与特点目前,抑郁症的常用治疗方法有药物治疗、心理治疗和电休克治疗( electroconvulsivetherapy, ECT) 。药物治疗是目前治疗抑郁症的主要方法,但在实际应用过程中有相当一部分患者不接受药物治疗,且20%30%的患者对抗抑郁药治疗缺乏疗效, 50%缺乏良好疗效,另外抗抑郁药的不良反应比较普遍,如SSR I性功能障碍的发生率可以高达30%。心理治疗是有效方法之一,且易得到患者的认可,但它以建立特殊的医患关系为前提,且这个过程需要一定时间,因此起效较慢。ECT主

6、要适用于症状严重的患者,且治疗前需接受麻醉或服用肌松药,治疗中经常出现突发性痉挛,诱发癫痫可能,治疗后可能造成患者记忆力损伤等 4 。rTMS技术很大程度上是针对电刺激的缺陷而发展起来的,相比于传统电刺激. 它具有不少优势,如更容易实现颅脑深部刺激;人体不适感很小;与人体无接触,对人体的伤害极小,属于无创检查和无创治 4 。2. 2抑郁症的发生机制及其rTMS刺激部位抑郁症是一种临床常见的情感障碍性精神疾病。一般认为它的发生与不同程度的五羟色胺(5 - HT)功能降低及局部脑血流( rCBF)减低有关。另外,谷氨酸等氨基酸递质在其发生机制中也扮演了重要角色, 兴奋性/抑制性氨基酸失衡可导致抑郁

7、行为的发生 5, 6 。通常认为大脑皮质左前额叶背外侧区( leftDLPFC)参与正性情绪的产生和调节,右前额叶背外侧区( fightDLPFC)参与负性情绪的产生和调节。抑郁症患者左侧DLPFC功能异常减弱,右侧DLPFC功能异常增强。因此,在理论上通过改善患者的前额叶背外侧区功能可以改善患者的情绪障碍 8 。Fitzger2ald等 9 研究证实rTMS刺激可以激活患者的DLPFC区,Mitch2ell 10 认为rTMS高频率刺激左侧DLPFC区或者低频率刺激右侧DLPFC区,均有可能起到治疗抑郁症的效果。鉴于前额叶和边缘系统被认为是最重要的情感调节区,结合功能显像、局部脑血流( rC

8、BF)及实际临床应用,目前认为左额叶前部背外侧(DLPFC)是TMS治疗抑郁症的最佳靶位 11 。2. 3rMTS治疗抑郁症的可能机制对rTMS治疗抑郁症的确切机制目前尚不清楚, Bickford等 12 在1987年首先提出rTMS可能影响人的情感。目前实验研究证实这可能与脑血流和脑代谢的改变、脑内单胺类递质水平改变有相关。其后诸多研究结果表明,与ECT相似,左额叶TMS有抗抑郁作用,但多为低频、低强度刺激。Pogarell等 13 用123 I - 碘苯甲酰胺( IBZM)标记重性抑郁症患者体内多巴胺D2 受体,用SPECT动态观察,发现经rTMS刺激后, IBZM标记的多巴胺D2 受体数

9、量明显下降( P = 0. 01) ,IBZM标记的下降可能是因为前额rTMS引起内源性多巴胺的释放的结果。rTMS对脑内神经递质及其传递、不同脑区内多种受体,包括五羟色胺(5 - TH) 、5 - TH2、5 - TH1A、N - 甲酰- D - 门冬氨酸(NMDA)等受体及调节神经细胞兴奋性的基因表达有明显影响 14 。特别是高频刺激(15 - 25 Hz)可能导致局部代谢水平增高;这些效应均显示rTMS对抑郁症具有潜在的治疗作用 15 。目前,应用最多的方法是以高频率刺激患者的左侧DLPFC 16 。Belmaker等 17 对抑郁模型大鼠用rTMS治疗,他们使用CRRMS刺激器、高频(

10、25 Hz) 、阈刺激,持续时间2 s,共50次;持续rTMS治疗710 d,对rTMS治疗组大鼠各脑区内单胺递质含量研究,结果显示:在额叶皮质多巴胺含量减少26% 2. 8% ,其转化率增加;而在纹状体及海马多巴胺含量分别增加l8% 0. 8%和25% 1. 5% ,其转化率均降低, 5 - HT及5 -羟吲哚乙酸(5 - H IAA)含量也增加。同时发现rTMS诱导大脑皮质肾上腺素能受体密度降低( P 0. 05) 。Ben - Shachar等 18 在抑郁症动物模型研究中发现,低频、高频rTMS均能改变动物的行为,并且rTMS 10 d后肾上腺素能受体水平在额叶皮质明显上调而在纹状体下

11、调, 5 - HT受体在额叶皮质呈下调。J i等 19 报道rTMS较ECT有明显不同的即刻早期基因( immediate early gene, IEG) 表达,尤其在抑郁模型大鼠丘脑PVT核明显,它可能是rTMS激活特异区域神经细胞从而调节神经细胞兴奋性的证据之一。另外,应用rTMS治疗抑郁症时,刺激前额叶背外侧区,可能还具有如下效应:通过额叶- 扣带回- 皮质下核团神经回路激活扣带回、壳核、海马和丘脑,通过胼胝体激活对侧相应区域,增强纹状体和中脑边缘系统区域的多巴胺释放,提高患者血清中的BDNF水平。rTMS可以调节大脑皮质的生物电活动,增强脑组织的兴奋性,进而产生广泛的生物效应。叶青等

12、 20 研究表明低频rT2MS治疗抑郁症与其降低海马1 和2 肾上腺素受体有关。但是低频rTMS如何通过降低海马1 和2 肾上腺素受体而起到抗抑郁作用不清楚,由于rTMS的生物效应广泛而复杂,且抑郁症牵涉众多的递质、调质和神经肽等,而且在受体后的信号传导网络途径中还有复杂的多种影响因素。但有研究显示其可能与脑内氨基酸递质水平的改变有关。Michael等 21 研究结果高频rTMS对刺激点附近的额叶及较远的脑区皮质Glu水平有明显影响,而且刺激前皮质Glu水平愈低,刺激后皮质Glu水平愈高。Zangen等 22 的研究发现,经颅磁刺激刺激前额皮质后复核多巴胺和谷氨酸水平显著增高,提示多巴胺和谷氨

13、酸水平的改变可能在经颅磁刺激的抗抑郁效应中发挥重要作用。Cohrs等 23 报道rTMS明显延长抑郁症患者快速眼动( rap2id eye movement, REM)睡眠和非REM至REM周期,提示rTMS可能通过影响抑郁症患者睡眠节律及其生物周期而改善抑郁174 安徽医学 2010年第 31卷第 2期 AnhuiMedical JournalVol. 31. No. 2, Feb. 2010症状。Conca等 24 报道抑郁症患者存在左额叶的局部低血流灌注,经rTMS治疗后,患者左额叶的局部低血流灌注现象得到改善,从而改善抑郁症状。有单光子断层成像( SPECT)研究表明,抑郁症患者前额叶

14、经颅磁刺激后附近皮质活动增加,而远处前扣带回和颞极前部的活动减少 4 。2. 4rTMS治疗抑郁症的应用研究自从1993年Hoflich第一次应用rTMS技术治疗抑郁症以来, rTMS可能会成为针对抑郁症除电休克以外的重要非药物及无创性治疗 25 。有学者认为rTMS有望成为抑郁症的最佳治疗方法 26 。Belmaker等 17 对抑郁模型大鼠用rTMS治疗,他们使用CRRMS刺激器、高频(25 Hz) 、阈刺激,持续时间2 s,共50次;持续rTMS治疗710 d,见其与ECT相似,均可改善去水吗啡诱导的刻板症、减少Porsoh游泳试验中固定不动的时间、提高连续刺激导致惊厥的阈值。Sachd

15、ev等 27 对抑郁模型大鼠使用125 Hz之间不同频率的rTMS治疗,结果发现高频与低频rTMS治疗均能显著减少大鼠强迫游泳不动的时间,二者之间差异无统计学意义,表明频率为125 Hz之间的rTMS治疗有显著的抗抑郁作用。Tsutsumi等 28 也发现,磁刺激组大鼠接受rTMS后强迫游泳试验中不动时间较刺激前及抑郁模型组模拟磁刺激后均显著降低,差异有统计学意义( P 0. 01) 。这提示rTMS能有效改善抑郁大鼠的抑郁行为,对抑郁症具有治疗作用。George等 29 对6例高度耐药性的双相和单相抑郁症患者用rTMS进行开放性研究,他们使用高频率(20 Hz) 、低强度(运动阈值的80%

16、)左额叶皮质刺激,持续时间2 s,刺激20个序列,每个序列之间至少休息1 min,共5 d;用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton dep ression rating scale, HDRS)评分,发现2例患者有一定进步, HDRS评分减少26%。Pascual - Leone等 30 对l7例符合DSM - - R诊断标准的重型抗药性抑郁症患者进行随机、双盲、对照研究,使用DantecMagp ro 8字形线圈,刺激频率10 Hz,阈刺激,持续时间10 s,刺激20个序列,每个序列之间休息1 min,连续5 d为1个疗程,共5个月,刺激部位分别为左右背外侧前额、中前额(并选不同皮层区为对照)

17、 ,治疗期间每周用HDRS和贝克抑郁自评问卷(Beck dep ression inventory, BD I)评分;结果发现刺激左背外侧前额可使HDRS评分由25. 2分减少至13. 8分( P 0. 01) ,其中11例患者在最初2周症状有明显改善,而右背外侧前额无效。Martin 31 对14宗rTMS治疗抑郁症的随机对照研究进行了meta分析,对Hamilton评分进行统计分析,结果显示,在治疗期的前2周内治疗组和对照组有差异有统计学意义,而2周后评分差异无统计学意义。Couturier 32 于MEDL INE检索了1996 - 2003年间的87宗高频rTMS治疗抑郁症的随机对照研

18、究,对符合纳入标准的6宗进行meta分析,结果显示高频rTMS治疗组与对照组差异无统计学意义。国内王厹东等 25 对PSD患者连续进行为期15次rTMS治疗对照研究,结果表明rTMS可改善PSD的重症抑郁症状,明显优于假刺激对照组。3rTMS的安全性问题以前,人们普遍认为经颅磁刺激,尤其低频率的,是一种较为安全可靠的方法。虽然诸多证据表明低频TMS对正常人的心率、血压、心电图、认知功能等均无明显影响,但随着技术的发展以及其在治疗上的应用,安全性能又成为应用这门技术时要考虑的主要问题之一 33 。迄今为至,全球有l0多个研究中心在人及动物身上进行了大量安全性问题的研究,他们选用了一些特异性指标,

19、如:皮质血流量、自主神经的活动(心率、血压、呼吸等) 、脑电图、记忆和认知功能、激素水平(如催乳素、甲状腺刺激素等) 、皮质活动、透过血脑屏障的漏出物和大脑的磁共振等,从目前的研究结果来看,经颅磁刺激除在几毫秒时间内对个别脑功能发生直接影响外,未对大脑功能有持续的、不可逆性的损害作用。Haus2mann等 34 将41例接受药物治疗的抑郁症患者随机分为三组,一组接受高频左背外侧前额刺激,一组接受高频左背外侧前额和低频右侧前额叶联合刺激,一组接受假刺激。结果:与假刺激组相比,单侧rTMS和双侧联合rTMS刺激对认知功能无损害。国内王晓明 35 对大鼠进行不同频率rTMS,结果低频刺激组(5 Hz

20、)和高频刺激组(20 Hz)在刺激过程中均未出现异常活动,无肢体强直、阵挛等,大体、普通光镜及电镜观察脑组织形态学改变不明显,血清髓鞘碱性蛋白和神经细胞特异性烯醇化酶含量与正常对照组比较差异无统计学意义,认为在一定强度和频率内rTMS是一种比较安全的方法。目前,人们认为TMS最大的副作用主要是诱发癫痫发作。经颅磁刺激是否会诱发癫痫,也是一个有争议的问题。有几例关于经颅磁刺激在正常志愿者及癫痫患者身上诱发出癫痫的报道,有人认为经颅磁刺激可以优先奋癫痫的原发灶,但也有人怀疑经颅磁刺激诱发出的癫痫是一种巧合。Tokssinary等用经颅磁刺激在癫痫患者身上试验,证明不会诱发癫痫的发作。Anil等研究

21、认为经颅磁刺激也并不特异性地激活癫痫病灶。Pascual 36 对正常受试者大脑皮质不同部位予不同刺激频率、不同刺激强度的rTMS刺激,每次持续10 s,共4个序列,结果除1例有癫痫家族史受试者在进行高频(25 Hz)第3个序列刺激后出现癫痫样发作外,其他受试者的血压、脉搏、心电图、脑电图及神经心理检查均无明显变化。Wassermann等 37 认为rTMS是否能诱发癫痫发作主要与刺激的强度、频率、刺激部位等因素有关。诱发癫痫发作的刺激频率多在1025 Hz,刺激强度均在阈强度以上,低频rTMS可以保证TMS的安全性。Rosa 38 总结分析了数千例应用rTMS治疗的病例,只有6例出现一过性痫

22、性发作,认为rTMs是一种安全无创的技术,其诱发癫痫的危险因素为颅脑肿瘤、脑卒中、炎症、严重创伤、颅高压、安徽医学 2010年第 31卷第 2期 AnhuiMedical JournalVol. 31. No. 2, Feb. 2010 175特发性癫痫、未加控制的癫痫、近期服用三环类镇静安眠等降低痫性发作阈值药物、严重酗酒及使用神经兴奋性药物。部分学者报道rTMS治疗后患者诉头痛,休息或用乙酰氨基酚后2 h即可缓解,认知功能、语言流利程度及脑电图等均无明显变化 39, 40 。Matsumiya等报道经颅磁刺激致老鼠部分皮质(26层)神经纤维网有微小空泡性的病损。对此还存有争议,有人认为空泡

23、的形成可能是组织学上的人为错误所致,这一说法有待考证。汤晓芙等报道经颅磁刺激会引起脑血栓患者继发性脑出血,但孙毅等研究未发现经颅磁刺激有此副作用 33 。此外,还偶有其他副作用的报道,如: rTMS可引起刺激点附近脑电图记录电极处的皮肤灼伤部分患者引起听阈的改变和可能致颅骨灼热、瞬时的同侧偏盲及情感反应(哭泣)等等。4rTMS存在的问题与展望rTMS治疗抑郁症已显示出初步疗效,但仍有许多问题有待解决,如对于参数设置、治疗时程和功效的评定仍存在一定的争议。多数学者认为高频、低强度rTMS有明显抗抑郁作用,但也有人认为低频、高强度刺激与高频、低强度刺激无明显差异 41 ,由于刺激参数和被刺激皮质区

24、功能状态的不同,所引起的生物学效应也不同,因此有必要深入探索rTMS独特的作用机制和引起的生物学效应及分子水平的变化,选择最合适的刺激强度、刺激频率和刺激脉冲数目,使rTMS治疗抑郁症得到进一步完善,为临床应用提供理论依据 42 。要提高rTMS在抑郁症的临床应用,还有赖于磁刺激理论的深化和完善及磁刺激仪性能的提高,如优化线圈结构、改聚焦性能,以提高神经刺激的定位精度,减少副刺激;同时完善磁刺激系统,降低线圈发热,提高rTMS脉冲的频率,降低功耗,并进一步提高磁刺激的安全性等 43 。尤其定位问题,即如何将磁刺激定位于选定局限的解剖空间,目前仍是难点之一,有人采用计算机辅助的无框架立体定位导航

25、式TMS,提高了TMS刺激部位的准确性 44 。虽然一系列基础和临床研究证实rTMS治疗抑郁症在短期内有一定疗效,但rTMS对抑郁症的中长期结局尚不十分清楚。rTMS治疗后的药物维持是有益的 45 。另外,从长期来看,安全问题还需进一步深入的研究。参考文献 1 BarkerAT, Jalinous R, Freeston IL. Non - invasive magneticstimulation of the human motor cortex. Lancet, 1985, 1: 1106- 1107. 2 崔雪莲,张理义. 经颅磁刺激在心理疾病中的应用进展.国际精神病杂志, 2007,

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