第Ⅱ相的生物转化

1、第四节 第n相的生物转化(Phase 口 Biotransformation)第n相生物转化又称腕合反应(Conjugation),是在酶的催化下将内源性的极性 小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I相的药 物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆 汁中排泄。腕合反应一般分两步进行：首先是内源性的小分子物质被活化成活性形式，然 后经转移酶的催化与药物或药物在第I相的代谢产物结合形成代谢结合物。药物或 其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、竣基、杂环氮原子及琉基。对于有多 个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸

2、 (P-aminosalicylic acid, 394)。0-包萄糖酸酸背0-包萄糖酸酸背化反应。-磕籍化反应乙餐化反应“葡番瞪酸昔化反应80H /葡萄崎醛酸甘酰化反应(3、葡萄糖醛酸的腕合和葡萄糖醛酸的腕合反应是药物代谢中最普遍的腕合反应，生成的腕合产物含有可解离的竣基(pKa3.2)和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)作为辅酶存在,在 转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物腕合。在UDPG用葡萄糖醛酸以a 糖甘键与尿甘二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸腕合物后，则以B 一糖昔键结合。腕合反应是亲核性取代反应。注：D-葡萄糖

3、醛酸的羟基与短基同侧的是注：D-葡萄糖醛酸的羟基与短基同侧的是B -D-葡萄糖醛酸，反之则为 a -D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸的腕合反应共有四种类型:Cl, N一, S一和C的葡萄糖醛酸甘化，各反应类1B四七 * II钥阳名题Cl, N一, S一和C的葡萄糖醛酸甘化，各反应类1B四七 * II钥阳名题.- -裒a - 4 骑M巾组中以餐朝也他C-，勒岫E M H化Giu 色一DOQHg. DO-R - FUCO CHCOR10-葡萄糖醛酸甘化反应通常和C1硫酸酯反应是竞争性反应，前者在高剂量下发生,后者在较低剂量下发生，其原因是糖甘化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化 是高亲和力和低反应容

4、量。在含有多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。如吗啡(Morphine ,395)有3酚羟基和6仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应生成3M糖甘物是弱的阿片拮抗剂，生成6-C糖甘物是较强的阿片激动剂。新生儿由于体内肝脏 UDPG专移酶活性尚未健全，因此会有代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性。如新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症”参予N-葡萄糖醛酸甘化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，腕合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的伯胺、仲胺结合能力强，反应较易进行。止匕外，对于叱噬氮

5、及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖甘化反应，生成极性较强的季俊化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧喀噬(Sulfadimethoxine , 3-96)经腕合反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。C一葡萄糖醛酸甘化反应通常是发生在含有1, 3一二城基结构活性碳原子上，如保泰松及硫口比腺(Sulfinpyrazone , 397)。二、硫酸酯化腕合药物及代谢物可通过硫酸酯腕合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸甘化结合那样普 遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。硫酸酯化腕 合过程 是在磺基转移 酶的催 化下，由体内 活化型 的硫酸化剂3 T#酸 腺昔一5-磷

6、酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。FAPShH-hFAPShH-h参与硫酸酯化腕合过程的基团主要有羟基、氨基、羟氨基，具体反应类型见表 3-5畿合反应，谡及典型药物典厘的物樨合反应式：-鼻羟端嗔地第化OhjOhOH在硫酸酯化腕合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化腕合典厘的物樨合反应式：-鼻羟端嗔地第化OhjOhOH在硫酸酯化腕合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化腕合产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一个很好的离去基团，会使腕合物生成正电中心，因后者具有亲电能力，而显著增加药物的毒性。酚羟基在形成硫酸酯化腕合反应时，具有较高

7、的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁醇胺(Albuterol , 3-98),结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化腕合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物H0H0酚羟基的硫酸酯化腕合反应和葡萄糖醛酸甘化反应是竞争性反应。但对于新生儿和39岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸甘化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经历硫 酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸甘化结合代谢。如解热 镇痛药对乙酰氨基酚(Acetaminophen , 399)即是如此。羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O键的非 均一性，极易分解断裂生成氮

8、正离子，后者具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致 癌性。如解热镇痛药非那西汀(Phenacetin),在体内会引起肝、肾毒性。氨基酸腕合氨基酸腕合反应是体内许多竣酸类药物和代谢物的主要腕合反应。参与腕合反应的竣酸有芳 香竣酸、芳乙酸、杂环竣酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源 性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的腕合反应最为常见。腕合反应是在辅酶A的作用下进行的，首先竣酸和辅酶Ah的SH(CoASH)形成酰化 物(3- 100),该酰化物再在氨基酸N酰化转移酶的催化下，将(3 100)的酰 基转移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸结合物(3 101)。ATP PPi n

9、ESH AMPHOff!. J_ Z5c0A 艺人 COCH X Ar人0H.汽人AMP,秘01AOOHp-100)(3-1011例如，抗组胺药澳苯那敏(Brompheniramine , 3 102)经生物转化的第I相反应代谢后形成竣酸化合物(3103),然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的结 合物(3 104)。(3-103(3-103在氨基酸腕合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸(3 105)和水杨酰甘氨酸(3 106)。其它竣酸反应性较差一些。苯乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物，一些脂肪族竣酸得到的是甘氨酸或牛磺酸的 加成物。(3-1051

10、COWHCH?(3-106)(3-1051COWHCH?(3-106)在有些情况下，竣酸和辅酶A形成酰化物(3100)后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如芳基丙酸类非番体抗炎药物布洛芬(Ibupro-fen,3 107)其S (+)一异构体有效，R(-)一异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R(-)异构体结合形成酰化辅酶A,不和S(+)异构体结合。形成的酰化辅酶A在体内酶的催化下发生差向异构化，生成R和S酰化辅酶A。S酰化物很快水解得到S-(+)-布洛芬。通过这种方式手性药物实现了在体内转化的可能。四、谷胱甘肽腕合谷胱甘肽(GSH)是含有硫醇基团

11、的三肽化合物，硫醇基(SH)具有较好亲核作用， 在体 内起到清除由于代谢产生的有害的亲电性物质，此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。MH,(3-1G&)MH,(3-1G&)谷胱甘肽的腕合反应大致上有亲核取代反应(SN2),芳香环亲核取代反应、酰化反应、Michael加成反应及还原反应。具体反应类型和典型药物见表36。反应类型聂3-6智胱甘耿的缠合反应及典型药糊反应类型弱合反应式及箕型药物反窟式L来核取代反应心工)GSH代一Kr SGM=CH2, Ob SY去单团或环氧机合物例，L来核取代反应心工)GSH代一Kr SGM=CH2, Ob SY去单团或环氧机合物例，

12、HOH梗这类平掘含反应式及时斛药物及电式续表CHCisOII .Gi- C- GgH甲球甲酸脓 梗这类平掘含反应式及时斛药物及电式续表CHCisOII .Gi- C- GgH甲球甲酸脓 CHV- H=C=O -SPi CHj- NH-G-SG谷胱甘肽结合物不是最终的代谢形式，而通常经历进一步的生物转化，最后，谷胱甘 肽结合物降解成N一乙酰硫醴氨酸(3 108) .被排出体外。SN2的亲核取代反应，主要发生在sp3碳原子上，该碳原子连有较强的离去基团。这类反应还用于许多含卤素的药物，如氯霉素中二氯乙酰基(C12CHCO-)和氮芥类抗月中瘤药物B 一氯乙月5基(C1CH2CH2N)的结合代谢。谷胱

13、甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。当多卤代姓如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。五、乙酰化腕合乙酰化反应是含伯胺基 (包括脂肪胺和芳香胺 )，氨基酸，磺酰胺，肌，酰肌等基团 药物或代谢物的一条重要的代谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加，乙酰化反应极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。A(3 109)作为辅酶。NHpA(3 109)作为辅酶。NHp首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后

14、，再将乙 酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化物。iX-HHjHNHNHa尊和酷酷蜒合反应乙酰化反应的具体反应类型及典型药物见表37。*3-7 ZmiX-HHjHNHNHa尊和酷酷蜒合反应乙酰化反应的具体反应类型及典型药物见表37。*3-7 Zm化餐膏反皿帕奥噩越事通语物NHNHi 对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行结合率也 比较低。但对于大多数芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应。对于羟基化合物，也能进行乙酰化反应。芳香羟胺化合物乙酰化时主要得到C1乙酰化物，因为，在分子内会发生N, C-乙酰基转移反应，即使是羟胺的卜1乙酰化物也会在体内转变为0乙酰化

15、物。六、甲基化腕合甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是，对一些内源性物质如肾上腺 素，褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性 也起到非常重要的作用。和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季俊盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化腕合反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S腺昔一L-甲硫氨酸(SAM)为辅酶进行的反应甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表38。反位类型酚监察甲基化反应BL基甲垂化反应条外氯燎子甲基化巨应睢炭置脉于甲基化反胸藐堇的甲吾化反应表4-就反位类型酚监察甲基化反应BL基甲垂化反应条外氯燎子甲基化巨应睢炭置脉于甲基化反胸藐堇的甲吾化反应表4-就甲=化里合反曲的类量及典型薛,结合反应式典型药物酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺索、多 巴胺等。甲基化具有区域选择性，仅仅发生在3-位的酚羟基上。非儿茶酚结构，一般不发生酚羟 基甲基化，如支气管扩张药特布他林(Terbutaline , 3-110)含有二 个问位羟基，不发生甲基化腕合代谢。若结构中没有儿茶酚羟基的药物，