气道高反应性与支气管哮喘

1、气道高反应性与支气管哮喘第1页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四概念气道高反应性(Bronchial hyperresponsiveness,BHR) 是指气道对正常不引起或仅引起轻度应答反应的非抗原性刺激物出现过度的气道收缩反应。 它是支气管哮喘的重要特征之一。它对不典型哮喘的临床诊断提供重要依据。临床上许多病因可引起本身只能提示而不能诊断哮喘 第2页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性的发生机制 1. 基因调控 气道高反应性具有家族倾向,受遗传因素影响,有研究证实,在气道高反应性的形成因素中,遗传成分占60%左右,提出气道高反应性不仅仅是常

2、染色体单位点调控,可能有多位点共同作用。第3页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四 也有人提出气道高反应性的遗传模式为不完全外显的常染色体遗传与环境因素共同导致哮喘的发生。许多研究将气道高反应性的调控基因定位于染色体5及11上。 遗传因素还控制人体产生特异性IgE的免疫反应基因和非特异性IgE合成的调节基因,使人体气道的受体处于不稳定或反应性增高状态。第4页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性的发生机制2.气道炎症 气道炎症是导致气道高反应性最重要的机制之一。当气道受到变应原或其他刺激后，由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与、气道上皮和上皮

3、内神经的损害等而导致BHR。 第5页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四 参与BHR的炎性细胞包括肥大细胞中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和淋巴细胞等，这些细胞相互作用可以分泌出50多种炎性介质和25种以上的细胞因子，构成一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，使气道反应性增高。 气道高反应性的发生机制第6页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性的发生机制 迄今发现的细胞因子中,以IL-3、IL-4、IL-5与气道慢性炎症形成关系密切, IL-3与肥大细胞存活有关, IL-4促进淋巴细胞产生Ig, IL-5为嗜酸粒细胞存活、激活所必需的因子。在气道慢反应中,嗜酸

4、粒细胞释放各种蛋白质和氧自由基,引起气道高反应。慢性炎症导致了气道高反应性增加，并不是慢性炎症引起气道高反应性发生，即慢性炎症气道高反应性。第7页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性的发生机制3 神经因素 支气管的植物神经支配很复杂,除胆碱能神经、肾上腺素能神经外,还存在非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统。BHR与-肾上腺能受体功能低下、胆碱能神经兴奋性增强和非肾上腺素能非胆碱能神经的抑制功能缺陷有关。气道的感觉神经末梢受到物理性刺激或受到组胺、缓激肽、嗜酸细胞的毒性蛋白等刺激时,引起物质、神经激肽、降钙素基因相关肽从感觉神经末梢释放,这种感觉神经末梢逆行释

5、放神经肽的过程称轴反射。第8页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性的发生机制 轴反射导致血管扩张、通透性增加、炎性渗出。这种由轴反射引起的炎症称神经源性炎症。 哮喘患者比正常人更易发生神经源性炎症-即感觉神经释放神经肽的能力更强。气道的炎症反应可影响神经和神经肽调控机制,而神经机制反过来也可影响炎症反应。 第9页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性的测定 1.组胺和乙酰胆碱的激发试验 采用组胺或乙酰甲胆碱吸入作为刺激原，以FEV1/PEF；的变化为指标，绘制其剂量反应曲线。在曲线中可求得产生较对照FEV1/PEF降低20的最低药物浓度

6、（PC20）或剂量（PD20）第10页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道反应性测定方法（支气管激发试验）一 . 受试者应具备的条件 1. 疑为哮喘或哮喘患者受试时症状已缓解，无呼吸困难和听不到哮鸣音。 2. 试验前FEV1 70%预计值 3. 停用茶碱类，2激动剂、抗胆碱药物及吸入糖皮质激素12小时，停止口服糖皮质激素48小时, 停用抗组织胺药物48小时。 4 .进行激发试验前须经医生检查，心和（或）肺功能不全，高血压，甲状腺功能亢进，妊娠等不宜进行本项试验。 第11页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四二 药物的稀释与保存 用生理盐水稀释磷酸组织胺或

7、氧化乙酰甲胆碱，冰箱4度保存，可用2周。 三 试验方法 潮气量 1 采用Wright或Devilbiss No646雾化器，压缩空气为动力源，50 psi,5L/min. 2 组织胺（His)或乙酰甲胆碱（MSH）浓度0.03-16mg/ml,倍倍递增。第12页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四3 测定步骤： （1）受试者休息15分钟，先测定FEV1 (PEF) 基础值，测两次，取其高值。 （2）雾化吸入生理盐水2分钟，测定FEV1(PEF)，与基础值相比较降低不到10%，继续下一步试验，降低10%以上者，休息5分钟再吸入生理盐水重复测定FEV1 (PEF )。 （3）从最

8、低浓度开始，顺次吸入更高浓度的组织胺或乙酰甲胆碱，采用潮气法呼吸，每一浓度呼吸2分钟，之后再测定FEV1 (PEF )，直至FEV1较基础值降低量20%时终止试验，然后吸入适量支气管扩张剂。 第13页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四（4）由最后两次吸入药物浓度的对数标度求出PC20-FEV1 (PEF)(使FEV1下降20%所需激发药物的浓度）的对数，其反对数为PC20-FEV1 (PEF )，PC20-FEV18mg/ml者为气道反应性增高. 气道反应性指标：PD20-FEV1 (PEF )（使FEV1降低20%所需药物累积量：His PD20-FEV17.8umol/

9、L 或 Mch PD20-FEV112.8umol/L,为气道反应性增高（PD20计算方法同PC20）。第14页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四支气管舒张试验（气道阻塞可逆性测定） 一 适应症 受试者基础FEV170%预计值，且无吸入B2激动剂的禁忌症。 二 试验方法 受试者先测定基础FEV1（或PEF),然后用MDI用吸入200-400ug 2激动剂(如舒喘灵），15分钟后重复测定FEV1（或PEF)。为保证试验结果准确可靠，在正式试验前应检查患者吸入技术是否正确.对于初次吸入MDI或不能很好掌握吸入技术者，医生或技术员应亲自示范，教会患者正确使用MDI。 第15页，共

10、47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四三 计算方法 改善率=吸药后FEV1（或PEF)-吸药前FEV1（或PEF)/吸药前FEV1（或PEF)X100%, 如改善率15%则认为试验阳性。 四 临床意义 支气管舒张试验阳性有助于哮喘的诊断，但结果阴性则不足以据此否定哮喘的诊断，尤其是晚期重症患者或合并慢性支气管炎的哮喘患者。此外约10%的COPD患者支气管舒张试验可为阳性。第16页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四支气管舒张试验（气道阻塞可逆性测定）流速容量 正 常舒张前舒张后RVTLC容量时间流速-容量曲线 时间-容量曲线第17页，共47页，2022年，5月20

11、日，8点29分，星期四诊断不典型支气管哮喘的标准至少应有下列三项中的一项阳性:1、支气管激发试验或运动试验阳性。2、支气管舒张试验阳性。3、PEF日内变异率（昼夜波动率） 20%PEF昼夜变异率= 100%第18页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四第19页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四第20页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四第21页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四第22页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四第23页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四第24页，共47页，2

12、022年，5月20日，8点29分，星期四2 高渗盐水激发试验 高渗盐水激发试验可作为临床无症状的哮喘气道反应性的特异性诊断。 该试验具有特异性强,能更好地反映病情的进展及药物的效果的优点,且设备价格低廉,完成时间短,患者容易配合。并未发现有假阳性的报道,健康人即使吸入大量的高渗盐水,FEV1下降仍然15%。到目前为止,高渗盐水气道反应性测定与哮喘的诊断是一致的。第25页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四3 超声雾化蒸馏水激发试验 此试验评价BHR的特异性各家报道比较一致。超声雾化蒸馏水激发试验评价哮喘患者的阳性率为30%100%。故该试验有助于某些非典型可疑哮喘病例的诊断、

13、病情和预后判断。第26页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四支气管哮喘 支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。第27页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四支气管哮喘的病因和发病机制病 因 尚未完全清楚。认为哮喘是多基因遗传病，受遗传和环境因素的双重影响。 哮喘病具有与气道反应性、IgE调节和

14、特异性反应相关的基因，这些基因在哮喘发病中起着重要的作用。第28页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四支气管哮喘的病因和发病机制病 因环境激发因素：尘螨、花粉、动物毛屑等吸入物；细菌、病毒、寄生虫等感染；鱼、虾、蟹、牛奶等食物；药物（心得安、阿司匹林等）；气候变化、运动、妊娠等第29页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四支气管哮喘的病因和发病机制发病机制 尚未完全阐明。 与变态反应、气道炎症、气道反应性增高和神经因素有关。 第30页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四支气管哮喘的发病机制1.变态反应 哮喘主要由接触变应原触发或引起。速发型哮

15、喘反应（IAR）迟发型哮喘反应（LAR）双相型哮喘反应（OAR）第31页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四支气管哮喘的发病机制2.气道炎症 目前认为哮喘的本质是气道炎症。哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与、相互作用的结果；这些炎症细胞相互作用形成一个复杂的网络，使气道反应性增高。从而诱发哮喘.第32页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四3.气道高反应性（BHR） 是哮喘发生发展中的一个重要因素。一般认为气道炎症是引起BHR的重要机制之一。BHR受遗传因素的影响，有家族倾向；4.神经机制 哮喘主要表现为迷走神经张力亢进，-肾上腺受体功能低

16、下，或对-肾上腺能神经的反应第33页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四多种因素遗传易感个体 炎症细胞、细胞因子 神经调节失衡，上皮细胞 及炎症介质相互作用 及气道平滑肌结构功能异常 气道炎症 气道高反应性 环境激发因子 症状性哮喘第34页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四 气道高反应性与支气管哮喘 1 基因调控方面 气道高反应性与支气管哮喘之间，既有共同的遗传易感基因又有各自的遗传易感基因。在流行病学调查研究中，哮喘的诊断一般基于既往的喘息并结合特应性表现和气道高反应性。特应性表现包括血清总IgE升高和变应原皮试阳性两个方面。另有研究表明，特应性表现与非

17、特异性的气道高反应性之间存在明显的相关性 第35页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性与支气管哮喘 2.研究证明,90%以上的支气管哮喘和99%以上症状性哮喘病人的气道反应性均高于正常。 气道高反应性为支气管哮喘患者共同的病理生理特征，然而出现气道高反应性者并非都是支气管哮喘。 长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎、支气管扩张等患者也可出现HR 第36页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四 钟南山等报道对1117岁青少年进行气道反应性调查,发现有气道高反应性的其中半数无症状,肺功能正常。而后对有气道高反应性的学生的

18、随访研究中发现有20%无症状气道高反应性学生在2年内会发展为哮喘。当his PD20 3.2 mol的无症状气道高反应性者,45%会在2年内发展为哮喘。说明无症状气道高反应性者 PD20值越低越容易发展为哮喘。第37页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性与支气管哮喘 3 气道高反应性的严重程度与哮喘发生密切相关。 邓念强等在随访无症状气道高反应性组中出现哮喘的患者,PD20,均低于未出现哮喘的无症状气道高反应性者PD20值(P0.05),提示了气道高反应性的严重程度与哮喘密切相关。 第38页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四气道高反应性与支气管

19、哮喘 4 气道慢性炎症不仅是导致气道高反应性最重要的机制之一，也被认为是哮喘的本质。二者也共同参与了哮喘的发生。应用治疗气道炎症的药物，不仅降低了气道高反应性，也是控制哮喘最有效的药物。第39页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四常用药物降低气道高反应性的药物（同时也是治疗哮喘的药物）有：一、 抗炎药物 1、糖皮质激素 不仅降低气道高反应性，也是当前防治哮喘最有效的药物，几乎可以抑制哮喘气道炎症的每一个环节。机制：抑制炎症细胞在气道黏膜的迁移聚集；抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放；抑制转录因子的活化和细胞因子的生成；减少微血管渗漏；提高气道平滑肌2受体的反应性。 第40页，

20、共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四2、白三烯受体拮抗剂 能够竞争地与白三烯受体结合，从而抑制白三烯炎性作用，有效性防止因抗原、冷空气吸入及运动等诱发的气道痉挛，亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞减少，同时可减轻气道平滑肌收缩，降低气道高反应性。药物有：安可来、顺尔宁等。 3、色甘酸钠 （1）稳定肥大细胞膜剂作用外；（2）抑制炎症细胞活化；降低气道高反应性。第41页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四 二、 茶碱类 茶碱类药物具有支气管扩张作用,低浓度的氨茶碱还可以抑制过敏原引起的迟发性哮喘反应,抑制细胞因子的合成、释放及炎症细胞活化,降低微血管外渗,从而起到抗炎作用. 研究发现口服缓释茶碱6周后,支气管哮喘患者气道粘膜含嗜酸粒细胞阳离子蛋白的嗜酸粒细胞数量较治疗前明显下降,同时基底膜中嗜酸粒细胞计数也明显降低,说明茶碱能降低血循环中嗜酸粒细胞阳离子蛋白浓度与嗜酸粒细胞的活化,从而起到抗炎及降低气道高反应性的作用。 第42页，共47页，2022年，5月20日，8点29分，星期四 白介素（IL）-5是哮喘的关键致炎细胞