制药工业洁净厂房与HVAC系统相关基础知识培训09.2.23

1、 GMP 培 训 云河药业质量管理部 QA团队 关于对学习的两点感悟 在学习中工作是一般人所谓的打工，在工作中学习则是打工者应有的态度。 精通的目的全在于运用。3制药工业洁净厂房与HVAC系统基础知识培训质量管理部 陈钢GMP专题培训之4 学习目的和要求理解并掌握GMP对制药工业厂房与设施的基本要求了解制药工业洁净厂房的特点掌握HVAC系统的工作原理了解HVAC系统验证的作用掌握厂房与设施的维护保养知识制药工业洁净厂房与HVAC系统基础知识培训5 一、GMP对厂房与设施的基本要求 制药工业洁净厂房与HVAC系统基础知识培训6GMP对制药工业厂房与设施的基本要求硬件是基础软件是保障人员是关键厂房

2、与设施、设备 验 证 培 训 影响实施GMP的重要因素7GMP对制药工业厂房与设施的基本要求 第三章 厂房与设施从第八条至第三十条共23条来描述对制药企业的厂房与设施的具体要求。从SFDA制定的药品GMP认证检查评定标准中，与公司目前生产的产品在厂房与设施方面相关的占43项，其中一般条款35项，严重条款8项。 第四章 厂房与设施第一节 原则第二节 生产区第三节 仓储区第四节 质量控制区第五节 辅助区从第三十八条至第七十条共分33条来描述对制药企业厂房与设施的具体要求。2010版GMP还在其附录1、附录2和附录5中用22条具体的条目来规定对无菌制剂、原料药和中药制剂生产对厂房与设施的明确要求。

3、1998版GMP 2010版GMP8GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第四章第一节 原则第四十一条 应对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十二条 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条 厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。9GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第四十四条 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮

4、存和质量控制区不应作为非本工作人员的直接通道。第四十五条 应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。10GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第四章第二节 生产区第四十六条 为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（六）药品生产厂房不得用于对药品质量不利影响的非药用产品。第四十七条 生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，

5、避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。11GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第四十八条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度级别不同功能区域（操作间）之间应保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可

6、根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。12GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第五十条 各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十一条 排水设施应大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。13GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第五十

7、三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。第五十五条 生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。14GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第四章第三节 仓储区第五十七条 仓储区应有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类

8、物料和产品。第五十八条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、光照）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。15GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员进入。 不合格、退货或召回的物料或产品应隔离

9、存放。 如果采用其它方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其它区域或采用其它方式取样，应能防止污染或交叉污染。16GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第四章第四节 质量控制区第六十三条 质量控制实验室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。 第六十四条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿

10、等或其它外界因素的干扰。第六十六条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合国家的有关要求。第六十七条 实验室动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。17GMP对厂房与设施的基本要求2010版GMP内 容第四章第五节 辅助区第六十八条 休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第六十九条 更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。第七十条 维修间应尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。18GMP对厂房与设施的基本要求 20

11、10版GMP中对厂房与设施要求的主要变化：增加厂房与设施的总的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求的规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 与非药用产品的生产厂房共用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO 14644标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差提高至10Pa 捕尘装量硬性规定的取消19GMP对厂房与设施的基本要求 比较1998版GMP与2010版GMP对厂房与设施的具体要求，2010版GMP在系统性上体现出内容相辅，完整严密，更加注重指导性、可操作性和可检查性，强调风险控制是各个关键环节的控制目

12、标。20二、制药工业洁净厂房的特点制药工业洁净厂房与HVAC系统基础知识培训21制药工业洁净厂房系指需要对微粒和微生物污染进行控制的房间或区域，其建筑结构、装备及其使用均具有防止该区域内污染物的引入、产生和滞留的功能。制药工业洁净厂房的主要控制对象： 1、微粒 2、微生物制药工业洁净厂房的特点22药品生产洁净室（区）空气洁净度级别制药工业洁净厂房的特点洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5m5m5m A级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定23制药工业洁净厂房的特

13、点洁净区微生物监测的动态标准如下级别浮游菌Cfu/m3沉降菌（90mm）Cfu/4小时（2）表面微生物接触碟（55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A级1111B级10555C级1005025D级2001005024药品的微生物检查要求制药工业洁净厂房的特点制剂类别细菌数霉菌和酵母菌数附 注口服给药制剂不含药材原粉1000cfu/g100cfu/ml100cfu/g或ml不得检出大肠埃希菌含药材原粉除丸剂外的制剂1000cfu/g500cfu/ml100cfu/g或ml不得检出大肠埃希菌；大肠菌群每1g应小于100个，每1ml应小于10个丸剂3000cfu/g100cfu/g或ml局部给药制

14、剂表皮或黏膜不完整的制剂1000cfu/g或10cm2100cfu/ml100cfu/g或ml或10cm2不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单细胞。表皮或黏膜完整的制剂1000cfu/g或10cm2100cfu/ml100cfu/g或ml或10cm2阴道、尿道给药制剂100cfu/g或ml100cfu/g或ml或10cm2不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单细胞、梭菌、白色含珠菌25制药工业洁净厂房的特点 从药品生产洁净区（室）对空气洁净度级别的要求和药品的微生物检查要求中不难看出，制药工业对洁净厂房的特点，它同时兼顾了诸如电子行业从控制微粒为目的的工业洁净厂房以及医院手术室以控制微生物为主要目的的生

15、物洁净室要求。26制药工业洁净厂房控制微粒与微生物的主要方法： 空气过滤 温湿度控制 气流组织 压差控制 人流净化 物流净化27 理解记忆脑图制药工业洁净厂房的特点 我们的使命：确保所生产的药品质量安全、有效、稳定、均一。 为此我们必须严格按GMP要求进行生产！ GMP的核心是“三防”。即：防污染、防差错、防混淆。 严格控制进行药品生产的洁净厂房的微粒和微生物是实现“三防”的必要条件。 控制方法：空气过滤、气流组织、温湿度及压差控制、人流物流净化。28三、HVAC系统的工作原理制药工业洁净厂房与HVAC系统基础知识培训29HVAC的含义：供热、制冷、通风和空气调节。供 热就是利用热介质将热能从

16、热源输送到用户，HVAC系统中主 要指以水和蒸汽为热介质的建筑物采暖系统。制 冷就是指利用水冷或风冷等方式将空气调节至适宜温度后输 送到用户。通 风就是把室内的废气排出去，把新鲜空气送进来，以控制室 内有害物含量不超过卫生标准，其中还包括了除尘技术。空气调节就是采用人工方法，创造和保持满足一定要求的空气环 境。通常可用空气的温度、相对湿度，空气的流动速度 和洁净度来衡量。 HVAC系统的工作原理30HVAC系统的工作原理 供热与制冷的主要方法： 供热通常有电加热和蒸汽加热的两种方式。 制冷通常有风冷和水冷两种方式。31HVAC系统的工作原理 通风的主要作用 通风的任务就是以通风换气的方法改善室

17、内的空气环境。它是把局部地点或整个房间内污染了的空气排至室外，必要时还需对污染了的空气进行处理，然后把新鲜空气或符合卫生标准的空气送入室内。前者称为排风，后者称为送风。为此而设置的设备及管道称为通风系统。32HVAC系统的工作原理 通风的主要方法： 自然通风 机械通风 局部通风 局部排风33HVAC系统的工作原理 风机 (或除尘器)排风风机直排风口送风洁净区（室）洁净区（室）高效或亚高效(第三级过滤)高效或亚高效(第三级过滤) 回风口(过滤网) 中效(第二级过滤) 中效(第一级过滤) 风机 (或除尘器)排风风机直排风口送风洁净区（室）洁净区（室）高效或亚高效(第三级过滤)高效或亚高效(第三级过

18、滤) 回风口(过滤网)回风送风回风臭氧发生器新风加热段表冷段HVAC系统工作原理示意图34制药工业洁净厂房与HVAC系统基础知识培训四、HVAC系统验证的作用35HVAC系统验证的作用厂房与设施HVAC系统通过验证是提供产品质量GMP的核心”防混淆、防污染、防差错”风险!有可能会污染可靠性稳定性重现性36HVAC系统验证的作用 制药工业洁净厂房与HVAC系统应当 经过验证确认后方可投入使用，并保持持续的验证状态。 当厂房设施发生变更时，应当重新进行验证确认。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。37HVAC系统验证的作用 厂房与设施验证确认的基本要求设计确认（DQ）应当证明厂房与设施的设计符合

19、预定用途和GMP要求。安装确认（IQ）应当证明厂房与设施的建造和安装符合设计标准。运行确认（OQ）应当证明厂房与设施的运行符合设计标准。性能确认（PQ）应当证明厂房与设施在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。38HVAC系统验证的作用制药工业洁净厂房气流组织和换气次数洁净度级别气流方式送风量按房间断面风速（m/s）按换气次数（次/h）A级和B级垂直层流（单向流）0.25300500水平层流（单向流）0.35300500C级乱流（非单向流）25D级乱流（非单向流）1539 与HVAC系统相关的技术参数的计算方法 送风量（m3/h）=过滤器风速（m/s）过滤器截面面积（m2）3600（s/h

20、） 各房间送风口风量之和（m3/h） 换气次数（次/h）= 房间的体积（m3） 各检测点的风速之和（m/s） 过滤器的风速（m/s）= 检测点的总数（个）HVAC系统验证的作用40制药工业洁净厂房与HVAC系统基础知识培训五、厂房与设施的维护保养知识41厂房与设施的维护保养知识洁净厂房的使用原则： 进入洁净厂房的人流物流，应当按照规定的净化级别进行相应的净化后方可进入洁净区域。 洁净区工作的人员，使用的物料、设备与设施、容器具等应控制在规定的限度。 洁净区使用的设备与设施、容器具等应当尽量少产尘或不产尘，其材质应当选用不锈钢或其它耐腐蚀、易清洗或消毒的材料。42厂房与设施的维护保养知识HVAC

21、系统的运行管理要求： 启用净化空调系统前，应当根据系统本身自净时间及温湿度达到恒温恒湿的时间来确定提前开机运行的时间。一般采用层流的A级或B级区域的自净时间为1015min，c级和D级洁净区域的自净时间为2030min。 一般而言，净化空调机组开机前运行时应当先开送风系统，后开回风及排风系统。停机时则与之相反。 HVAC系统的初过滤网，以及初中效过滤器和净化空调机箱、散流罩、回风窗等应当根据生产实际情况制定相应的清洁和消毒周期，并有清洁消毒记录。43厂房与设施的维护保养知识净化设备的管理要点： 初效过滤器在清洁消毒过程中出现破损或清洗后达不到过滤要求的，要及时进行更换。 高效过滤器（HEPA）

22、安装前应采用气溶胶（PAO或DOP）检漏法或尘埃粒子计数器扫描检漏法检测合格方可安装使用，且每年应当进行一次检漏测试，发现问题及时修理或更换。 HVAC系统应当每年检测一次风量，并计算出各房间的换气次数，检测数据应归入验证文件保存。44厂房与设施的维护保养知识 常用过滤器的技术参数及习惯分类性能指标容尘量（g/m2）滤速（m/s）额定风量下的效率（E/%）额定风量下的初阻力（Pa）初效过滤器G34006502.5粒径5.0m80E 2050中效过滤器F56502粒径1.0m70E 2080高中效过滤器F75502粒径1.0m99E 70100亚高效过滤器H10粒径0.5m99.9E 95120

23、高效过滤器H13粒径0.3mA级99.9B级99.9919022045厂房与设施的维护保养知识洁净厂房设计、建材与内装修检查要点： 查阅技术资料，主要包括：工艺布局图、送风图、回风图、排风图、管线布局图、压差布置图、灯具布置图等。 建材与内装修应当耐磨不起尘、密封性好、不起霉、耐清洗消毒、无毒。46厂房与设施的维护保养知识洁净厂房气密性检查要点： 检查主要分为： 竣工验收检查 日常监察 检查中应当注意的问题： 彩钢板与彩钢板之间的连接部位 彩钢板与圆弧的连接部位 彩钢板与管道的连接部位 消防管道、地漏、排污管道的设置 穿线管、开关、插座 设备传输设施的连接部位47厂房与设施的维护保养知识洁净厂

24、房气密性的主要检查方法： 目视法检查：用眼观察是否漏光、漏水、漏气、漏风、漏尘等。 耳闻法检查：用耳听是否有异响。 感应法检查：用手或丝线、火焰等感应是否有气流。48厂房与设施的维护保养知识洁净厂房的灭菌与消毒： 灭菌是指杀灭或不活化所有生命的形式。常用的方法有湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌过滤法、辐射灭菌法、环氧乙烷灭菌法等。 消毒是消灭来自繁殖形态的细胞的活微生物的污染，使之达到安全或相对安全的水平。常用的消毒方法有消毒剂消毒，如75%乙醇、0.1%新洁尔灭等，紫外线消毒，臭氧消毒等。49厂房与设施的维护保养知识洁净厂房压差监测的问题： 主要采用压差监测仪、倾斜式微压差计和指针式压差计对洁净

25、区（室）的压差进行监控。 压力的计量单位主要有：帕斯卡（Pa）、毫米汞柱（mmHg）、毫米水柱（mmH2o)等。50厂房与设施的维护保养知识两种常见的压差计：51厂房与设施的维护保养知识压差计探头插孔的识别： HIGH（高） LOW（低）52厂房与设施的维护保养知识液位压差计使用当中应注意的问题：53厂房与设施的维护保养知识 常用的压力单位的换算： 1Pa0.1019mmH2O 54厂房与设施的维护保养知识洁净区（室）环境监测要求一 洁净区域监测内容D级（100，000级洁净区)C级（10，000级洁净区）C级背景下的局部A级（10，000级条件下的100级）温湿度监测方法合格标准测定频次温湿

26、度计温度1826、湿度45 65%（特殊房间另行规定）1次/每班温湿度计温度1826、湿度45 65%（特殊房间另行规定） 1次/每班静压差监测方法合格标准测定频次微压差计洁净区与外界、不同洁净度之间的房间其静压差应10Pa，对工艺过程产生粉尘或有害，易燃物质的房间，其操作间与其他房间之间应保持相对负压。1次/每班微压差计洁净区与外界、不同洁净度之间的房间其静压差应10Pa，对工艺过程产生粉尘或有害，易燃物质的房间，其操作间与其他房间之间应保持相对负压。1次/每班55厂房与设施的维护保养知识洁净区（室）环境监测要求二 洁净区域监测内容D级（100，000级洁净区)C级（10，000级洁净区）C级背景下的局部A级（10，000级条件下的100级）风量、风速和换气次数监测方法合格标准监测位置测定频次数字风速仪风口实测平均风速一般应0.35m/s，风量设计风量的60