抗慢性心功不全药老师的

1、抗慢性心功不全药老师的第1页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三第一节 概述充血性心力衰竭chronic (congestive ) heart failure ，CHF心脏收缩和舒张功能障碍，动 脉系统供血不足，静脉系统 （肺循环和体循环）淤血第2页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三充血性心力衰竭 （Congestive heart failure, CHF)概述心收缩力心输出量肾血流量水钠潴留血容量肺、体循环淤血心脏排空激活RSSAAng升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量心率动脉缺血静脉淤血心脏充血第3页，共53页，2022年，5月20日，13点

2、36分，星期三慢性心衰症状动脉系统供血不足： 心输出量（CO） 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血第4页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三心肾模式（洋地黄和利尿药，50年代后）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）三、CHF药物治疗的演变心-心模式，主要是洋地黄类强心苷， 50年代以前现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚， 延长寿命，降低病死率和提

3、高生活质量第5页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三1、强心苷类：地高辛等2、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6、受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等7、钙拮抗剂 ： 氨氯地平等8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二 酯酶抑制药） 四、治疗CHF药物的分类第6页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三第二节 强心苷类药物 Cardiac glycosides 长效类 洋地黄毒苷（digitoxin）中效类 地高辛（

4、digoxin）短效类 去乙酰毛花苷（deslanoside,西地兰） 毒毛花苷K（strophanthin K） 第7页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三第8页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三化学结构 强心苷= 苷元（配基） 糖 甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖第9页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三构效关系 1.苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位 羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效 C14位 羟基（强心必需) C17位 不饱和内酯环（打开，被饱和失效） 甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高） 毒毛花苷-K

5、（4个“OH”） 速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效2.糖 数目 作用加强 稀有糖 维持久第10页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三 (一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞） 收缩加强、敏捷表现： 心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax) 心肌最大缩短速率(Vmax）收缩速 度加快（敏捷） 左室功能曲线左移、上升（见图）一、药理作用第11页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三第12页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三结

6、果：（1） 衰心心输出量衰心 心收缩力 CO 交感强力 外阻 恶性循环，CO进一步减少强心苷第13页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三第14页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三第15页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三（2）衰心工作效率 室壁张力 T=P(室内压）R(心室半径） 心肌收缩力 每分射血时间 每博射血时间 心率肾上腺素？心肌耗氧因素强心苷第16页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20） Na Na-Ca2+交换 内Ca2+

7、（ Ca2+内流、释放) 中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制第17页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三心肌收缩机制第18页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三 强心苷作用机制 3Na+细胞膜内外ATP酶2K+Ca2+3Na+3Na+第19页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三心肌细胞的收缩 第20页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三减慢心率：负性频率作用心功能不全而频

8、率加快的病人反射性第21页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三3. 对心肌电生理的影响治疗量 减慢房室结传导速度中毒量 减慢房室结传导 治疗量 窦房结和心房自律性降低 中毒量 自律性增高 对自律性的影响对传导的影响增强心肌收缩力，反射性兴奋迷走神经，-能被阿托品取消。明显抑制Na+,K+-ATP酶，使细胞失K+，而多Na+，减少膜最大舒张电位，-不被阿托品阻断。因迷走神经兴奋能促进 K+外流，膜最大舒张电位加大，远离阈电位，所以降低自律性。由于直接抑制浦肯纤维细胞膜Na+,K+-ATP酶，使细胞失K+而多Na+ ，减少最大舒张电位负值。还由于钙通道激活，Ca2+内流触发迟后

9、除极。对不应期的影响ERP缩短 通过迷走神经加快心房肌细胞K+外流，使复极加速。第22页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三治疗量：T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率 ） 中毒量：各种心律失常4. 对心电图的影响第23页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三（二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性（三）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，

10、 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加第24页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三二、体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%)洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排第25页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三1.CHF：增加心输量，降低

11、舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、 呼吸困难），提高 生活质量。 伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效 贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发 CHF较差 2. 心律失常 心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速三、临床应用第26页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三四、不良反应 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄、绿视） 3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过 速、房室传导阻

12、滞等 胞内Ca 2+ 后除极触发活动 胞内K+ 最大舒张电位 自律性 、 传导 心律失常 强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 第27页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三中毒的预防剂量个体化。警惕中毒先兆必要时监测血药浓度注意避免各种促发因素中毒救治：1.停药2.血K+ 应补K+ （口服或静滴）3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）第28页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三1、奎尼丁提高地高辛血浓度 （组织置换） 2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 地高辛浓

13、度五、药物相互作用第29页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三全效量法（洋地黄量、负荷量，即有 效控制症状的足够剂量） 适用于急、重症（少用，中毒率达20） 每日维持量给药方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天 每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度给药方法第30页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三血管紧张素转化酶抑制药 及血管紧张素受体拮抗药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 贝拉普利（benazapril）

14、 雷米普利（ramipril）第31页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三血管紧张素原 肾素 Ang 缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖ACE抑制剂第32页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三1、治疗CHF的作用机制 ACE抑制药 抑制循环与局部组织ACE Ang 缓激肽扩张血管，降低前后负荷，CO扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过， 尿量减少醛固酮释放，减轻水钠潴留减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏抑制心肌和血

15、管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚第33页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三逆转重构肥厚的机制Ang增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成Ang Ang受体 激活多条信号转导途径Ang与AT1 结合 激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油 细胞内Ca 2+ 激活C-fosxc-myc 促细胞生长激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核内转录因子 促细胞生长激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 核蛋白 磷酸化 促细胞生长第34页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三2、临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善

16、生活质量，降低死亡率 为治疗CHF的基础药物，与利尿药、 地高辛合用第35页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三二、血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsavtan） 厄贝沙坦（irbesartan）治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）第36页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利第37页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三第38

17、页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外围阻力 后负荷 改善心功能， CO，缓解淤血症状第39页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三二、临床应用 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、 急性肺水肿呋塞米第40页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol ） CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌 RA

18、AS活性 受体下调（ 肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）第41页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三一、药理作用及机制 1、阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2、上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断受体，降低后负荷。第42页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三二、临床应用负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁

19、用）用途： 1.扩张型心肌病的CHF 2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.常规治疗无效者第43页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三应用注意 1.小剂量（大剂量可加重心衰） 2.疗效发挥需23月 3.合用其他抗CHF药（如利尿药、 ACEI、强心苷等） 4.严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。第44页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米致CHF恶化，CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平 大规模研究仍在进行中（可能与 心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及白介素等作用有关）第45页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三非强心苷正性肌力药磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）cAMP 正性肌力，扩血管 磷酸二酯酶（PDE） （）5AMP 米力农、维司力农维司力农还可促进Na+ 内流, 增加心肌收缩成分对Ca2+ 敏感性；抑K+ 通道延长APD Ca2量第46页，共53页，2022年，5月20日，13点36分，星期三临床