风湿病靶向药物使用规范

1、风湿病靶向药物使用规范近年来，随着对免疫系统特定成分（包括细胞和分子）功能的研究和对风湿病免疫机制的研究深入，以及生物制药技术的迅猛发展，促使了生物制剂及小分子靶向药物的发展进入了黄金期。靶向药物是选择性的以参与免疫反应或炎症过程的分子、激酶或受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物以及小分子靶向化合物。1998年靶向药物开始应用于风湿病，近20年来，靶向治疗在以类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）为代表的风湿病中的应用取得了重大突破，在风湿病治疗进展中具有重大的里程碑意义。按照生物制剂作用的靶细胞或分子，生物制剂可以分为以下几类：（1）细胞因子拮抗剂，

2、代表药物有肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗；白细胞介素（IL）-1拮抗剂如阿那白滞素和列洛西普；IL-6拮抗剂如托珠单抗；IL-17拮抗剂如司库奇尤单抗、依奇珠单抗、柏达鲁单抗；以及其他如IL-15、IL-23的拮抗剂；干扰素拮抗剂如西伐单抗和隆利组单抗；（2）T细胞调节剂如阿巴西普和阿法西普；辅助性T淋巴细胞（Th）17调节剂如曲利单抗；（3）B细胞调节剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗和泰他西普；（4）T、B细胞调节剂如阿仑单抗；（5）非中和性抗体如那他珠单抗。而小分子药物中最成功的是Janus激酶（JAK）抑制剂。中华医学会风湿病学分会就目

3、前已取得中国国家药品监督管理局批准应用的风湿病靶向药物进行介绍，旨在为临床医生规范使用提供参考。一、细胞因子拮抗剂现有的研究已经表明，在风湿免疫病患者血清、滑膜、肌腱韧带附着点等，关键的致炎因子如TNF、IL-1、IL-6、IL-17等表达升高。目前，对RA及其他风湿免疫病采用这些关键炎症介质的拮抗治疗，均已获得显著疗效。（一）TNF拮抗剂现有的研究已证实，TNF在RA及其他炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。TNF可由多种细胞产生，其与受体结合后启动多条信号通路参与风湿免疫性疾病的发病。TNF介导多种炎症反应的重要作用为以其为靶点治疗风湿免疫性疾病提供了理论依据。TNF拮抗剂通过多种机制发挥

4、临床疗效，包括下调局部和全身性促炎细胞因子，减少淋巴细胞活化及其向关节部位迁移等。目前，临床有五种常用的TNF拮抗剂：1. 英夫利昔单抗（Infliximab）：英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合型抗TNF单克隆抗体，由人IgGI的恒定区耦联高亲和力鼠抗人TNF的可变区组成。这种结构的组成70%来源于人。英夫利昔单抗可以迅速与人类可溶性或膜形式的TNF形成稳定的复合物，并终止TNF的生物活性及信号。英夫利昔单抗适用于RA、成人及6岁以上儿童克罗恩病（Crohns disease，CD）、瘘管性CD、AS、银屑病及成人溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。对中重度活动性RA，可与甲

5、氨蝶呤联用减轻疾病症状和体征，改善身体机能，预防患者残疾。首次静脉注射推荐剂量为3 mg/kg，其后于第2周和第6周再次给药，以后每隔8周给药1次。部分RA患者亦可以英夫利昔单抗与其他改善病情抗风湿药（DMARDs）联用，或单药治疗。对疗效不佳的RA患者，英夫利昔单抗的剂量可增至10 mg/kg，和/或给药间隔调整为每4周1次。对AS，首次推荐剂量为5 mg/kg，其后于第2周和第6周再次给药，以后每隔6周予1次相同剂量。斑块型银屑病、成人中重度活动性CD、瘘管性CD及成人UC，首次予英夫利昔单抗5 mg/kg，其后于第2周和第6周及以后每隔8周予1次相同剂量。英夫利昔单抗应用前，可根据医生判

6、断予患者如抗组胺药物、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚预处理，同时降低输注速度，以减少输液相关反应的风险，特别是对既往曾发生过输液相关反应的患者更应慎重。2. 依那西普（Etanercept）/注射用重组人型TNF受体-抗体融合蛋白：依那西普是一种可溶性p75-TNF-受体/Fc二聚体融合结构，其TNF受体域与TNF三聚体3个受体结合位点中的2个结合，从而阻断TNF和TNF受体的相互作用。目前国内也有生物类似药注射用重组人型TNF受体-抗体融合蛋白，已广泛应用于临床。依那西普或重组人型TNF受体-抗体融合蛋白适用于RA和AS。中至重度活动性RA成年患者对包括甲氨蝶呤在内的DMARDs无效时，可使用

7、依那西普与甲氨蝶呤联用以控制病情。依那西普经皮下注射给药，在RA、AS患者中的推荐剂量为25 mg，每周2次（间隔7296 h），或50 mg每周1次。老年患者（65岁）无需进行剂量调整。皮下注射可以注射在大腿、腹部和上臂，每次与前次注射部位不同，至少相距3 cm，禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。3. 阿达木单抗（Adalimumab）：阿达木单抗是通过抗体库技术克隆产生的人源化IgG1抗TNF单克隆抗体。它通过与可溶性和跨膜TNF高亲和性结合，阻止TNF与其受体结合，达到中和TNF生物活性的目的。阿达木单抗适用于RA、AS、银屑病、CD、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎（poly

8、articular juvenile idiopathic arthritis，pJIA）（2岁及2岁以上）以及儿童斑块状银屑病（4岁及4岁以上）。在RA，阿达木单抗用于对DMARDs包括MTX疗效不佳的成年中重度活动性RA，与甲氨蝶呤联用可减缓关节损伤，改善身体机能。阿达木单抗对CD的治疗，主要用于充足糖皮质激素（以下简称激素）和/或免疫抑制治疗不充分、不耐受或禁忌的中重度活动性CD成年患者。阿达木单抗亦适用于对激素治疗不充分、需减少使用激素、或不适合进行激素治疗的成年非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。对RA、AS的推荐剂量为40 mg皮下注射，每2周1次。RA单一药物治疗时，如

9、某些患者出现疗效下降，可提高给药频率为每周1次。对银屑病、葡萄膜炎成年患者，建议首次皮下注射80 mg，其后1周开始每2周皮下注射40 mg。中重度活动性CD成年患者，推荐第0周160 mg，其后的第2周为80 mg，诱导治疗后，每2周1次40 mg皮下注射。老年患者无需调整剂量。4. 戈利木单抗（Golimumab）：戈利木单抗是一种人源化抗TNF单克隆抗体，是采用基因工程技术用人源化的TNF免疫小鼠生成人源化的可变区和恒定区组成的抗体。戈利木单抗适用于RA和AS，皮下注射给药，每次50 mg，每月1次。RA的治疗应戈利木单抗与甲氨蝶呤联合使用。5. 赛妥珠单抗（Certolizumab）：

10、赛妥珠单抗是一种重组的Fab片段，与相对分子质量为40 000的聚乙二醇结合的人源化抗TNF单克隆抗体。鉴于这种结构，赛妥珠单抗不具备完全单克隆抗体才有的Fc介导的激活补体依赖性或抗体依赖的细胞毒作用。赛妥珠单抗可与血清和组织中TNF结合，导致其失活和降解。赛妥珠单抗与甲氨蝶呤联用，可治疗对DMARDs（包括甲氨蝶呤）疗效不佳的中重度活动性RA成年患者。赛妥珠单抗的推荐剂量在首次、第2周、第4周为400 mg，以后每2周1次200 mg皮下注射。TNF不仅在风湿免疫性疾病的发病机制中起关键作用，同时亦是正常免疫平衡不可或缺的，故上述药物使用时仍需考虑安全因素。不同种类的TNF拮抗剂，其注射部位

11、反应、输液反应及免疫原性和结局不同，潜在感染和肿瘤发病增加，诱导自身免疫病，引起脱髓鞘疾病、骨髓抑制，甚至引起充血性心力衰竭等，均是相关性不良事件。英夫利昔单抗会引起输液反应，主要表现为头痛、恶心，通常是短暂性的。皮下注射部位出现局部注射反应是依那西普、注射用重组人型TNF受体-抗体融合蛋白、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗最常见的不良反应，但这些不良反应很少导致治疗中断。TNF拮抗剂会诱导相应抗体产生，应用依那西普治疗者中约有3%的患者产生药物相关抗体；应用3 mg/kg英夫利昔单抗治疗者中，21%的患者产生抗体；应用阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗治疗者中，约有4%12%的患者产生相应

12、抗体；这些药物与甲氨蝶呤联用时，产生抗体的比率降至1%。TNF拮抗剂可使感染和严重感染的风险增高，但其他因素如病情严重性、应用其他药物（如激素）及存在合并症亦有关。机会感染，特别是播散性结核分枝杆菌感染，与使用TNF拮抗剂有关，治疗前需进行潜伏结核的筛查，可显著降低用药后结核的发生率。TNF拮抗剂在理论上会影响宿主对恶性肿瘤的防御，但迄今为止，在临床试验和长期临床应用中，恶性肿瘤整体发生率与健康人群相似。（二）IL-6拮抗剂IL-6是一种小型多肽，由多种细胞分泌，包括单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和成纤维细胞。IL-6在免疫系统的炎症反应中发挥重要作用，包括激活Th17的生成、对B细胞和破骨

13、细胞的活化和分化有重要作用等等。这些功能使阻断IL-6成为治疗RA及其他自身免疫病的一种生物靶向治疗方法。托珠单抗（Tocilizumab）是一种重组人源化抗IL-6的IgG1单克隆抗体。在我国，批准用于RA、全身型幼年特发性关节炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA）及细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。对SoJIA，托珠单抗用于非甾体抗炎药（NSAIDs）和激素治疗不佳的2岁及以上患儿，可单药治疗（对甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治疗）或与甲氨蝶呤联合使用。同时，托珠单抗主要用

14、于治疗成年和2岁及以上患儿由嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞引起的重度或危及生命的CRS。托珠单抗治疗RA推荐的起始剂量为8 mg/kg，每4周静脉滴注1次，可与甲氨蝶呤或其他DMARDs联用。若出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4 mg/kg。用于SoJIA时，推荐每2周静脉滴注1次，患者体重30 kg，按照12 mg/kg给药；若体重30 kg，按照8 mg/kg给药。用于CRS时，若首次给药后未出现临床改善，最多可再给予3次托珠单抗，连续给药的时间间隔不得少于8 h。对体重30 kg者，治疗CRS的推

15、荐剂量为8 mg/kg；对体重30 kg者，推荐剂量为12 mg/kg。许多安全性问题与阻断主要调节性细胞因子有关，如托珠单抗治疗过程中的不良反应可归纳为一般的免疫调节作用（如感染和严重感染）、IL-6相关反应（如肝酶升高、血脂异常、中性粒细胞减少、血小板计数减低、恶性肿瘤、脱髓鞘改变、胃肠道穿孔等）、药物相关反应（如输液反应），其中感染的发生率与其他生物制剂相似，转氨酶出现暂时性升高并不意味着肝功能降低或严重不良事件，血脂水平升高亦并未增加心血管事件。（三）IL-17拮抗剂IL-17是一种参与正常免疫反应和炎症的天然细胞因子，包括AF 6个亚基。现有研究已明确，IL-17A 在银屑病、银屑病

16、关节炎（PsA）和AS的发病机制中具有关键作用。在上述疾病患者血中及银屑病患者的受累皮肤中已发现，产生 IL-17A 的淋巴细胞和固有免疫细胞数量增加，及 IL-17A 水平升高。与银屑病患者的非病损皮肤比，病损皮肤内 IL-17A 表达高度上调。且PsA患者的关节滑液中有更多的 IL-17 生成细胞。在AS患者小关节的软骨下骨髓中，IL-17 生成细胞的数量亦显著更多。IL-17A 还会促进组织炎症、中性粒细胞浸润、骨和组织破坏及包括血管生成和纤维化在内的组织重塑等，因此拮抗IL-17A可实现对风湿免疫性疾病的治疗和缓解。1. 司库奇尤单抗（Secukinumab）：司库奇尤单抗是一种全人源

17、IgG1单克隆抗体，能选择性结合IL-17A，并抑制其与IL-17受体相互作用，减少 IL-17A 介导的对自身免疫和炎性疾病作用的影响，俗称“苏金单抗”。司库奇尤单抗在我国获批的适应证包括：符合系统治疗或光疗指征的中至重度银屑病成年患者，以及常规治疗效果不佳的AS成年患者。治疗AS的推荐剂量为每次150 mg，于第0、1、2、3、4周皮下注射给药，随后维持该剂量每4周给药1次。而治疗银屑病的推荐剂量为每次300 mg，对体重低于60 kg的银屑病患者，给药剂量可考虑150 mg。多项临床研究和真实世界数据均显示，司库奇尤单抗具有良好的安全性，注射部位反应发生率低，5年期间抗药物抗体发生率及炎

18、症性肠病发生率均小于1%。有增加感染的风险，最常见是上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻炎），但一般多为轻中度。2. 依奇珠单抗（Ixekizumab）：依奇珠单抗是由中国仓鼠卵巢细胞（CHO）生产的重组人源化单克隆抗体，保留了1.8%的鼠源，即保留来自鼠源的捕捉抗原功能必需的6个CDR环，从而达到较强效的亲和力，可以高亲和力、特异性结合IL-17-A/A和IL-17-A/F，阻断IL-17A在疾病中的异常表达。依奇珠单抗适于治疗中重度斑块型银屑病成人患者，推荐剂量为第0周皮下注射160 mg，其后分别于第2、4、6、8、10、12周注射80 mg，然后维持每4周1次80 mg皮下注射。65岁及以上的老

19、年患者无需调整剂量。前期研究显示，依奇珠单抗长期用药安全性良好，最常见的不良反应是注射部位反应及上呼吸道感染（鼻咽炎最为常见）。二、针对细胞途径的单克隆抗体（一）抑制B细胞途径的单克隆抗体B细胞来源于骨髓干细胞，具有独特可变区的抗体受体。在从骨髓腔经血液迁移至淋巴组织的滤泡生发中心及记忆区的过程中，B细胞经过一系列成熟和活化步骤，最终成为成熟的浆细胞回到骨髓。在风湿免疫性疾病中，B细胞会产生针对自身抗原的病理性自身抗体，参与疾病的致病机制。在20世纪90年代后期，Edwards等提出，B细胞消耗策略用以移除这些自身免疫性B细胞克隆并阻断抗体产生。1. 贝利尤单抗（Belimumab）：B淋巴细

20、胞刺激因子（BLyS）即B细胞激活因子（B cell activation factor，BAFF）和增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）在调节B细胞成熟、增殖、功能和存活等方面发挥重要作用。BLys与3种不同的B细胞受体结合，即跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor，TACI）、B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）和BAFF受体，而APRIL通过

21、TACI和BCMA两条途径起作用。贝利尤单抗是首个作用于BLyS的一种重组完全人源化IgG2单克隆抗体，可与可溶性BLyS高亲和力结合并抑制其活性。与常规治疗药物联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动性（如抗双链DNA抗体阳性及低补体、SLE疾病活动指数8）、自身抗体阳性的SLE成年患者和5岁及以上SLE患儿。贝利尤单抗通过静脉输液给药，推荐的给药方案为10 mg/kg，前3次为每2周1次，随后每4周1次。应持续评估患者的病情，如果治疗 6 个月后病情无改善，需考虑终止该药物治疗。因为无充足的循证医学依据，目前不推荐在重度活动性中枢神经系统狼疮、重度活动性狼疮肾炎、人类免疫缺陷病毒、乙型

22、肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、低丙种球蛋白血症（IgG4 000 mg/L）或IgA缺乏（IgA100 mg/L）、重要器官移植或造血干细胞/细胞/骨髓移植或肾移植史中使用。长期随访数据显示，贝利尤单抗耐受性良好，最常见的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻，未明显增加严重感染的风险，但临床可发生输注反应，因此对该活性物质过敏者禁用。2. 泰他西普（Telitacicept）：泰他西普为融合蛋白类药物，是重组人 B细胞TACI胞外区融合 IgG1Fc，泰他西普同时靶向 BLyS 和 APRIL。BLyS和APRIL是B淋巴细胞分化成熟的关键因子，其过度表达是SLE等多种B淋巴细胞相关的自

23、身免疫病的重要原因，抑制BLyS/APRIL可有效降低机体免疫反应，达到治疗目的。泰他西普与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动性（如抗双链DNA抗体阳性及低补体、SLE疾病活动指数8）、自身抗体阳性的SLE成年患者。泰他西普为皮下给药，注射部位为腹部，推荐剂量为160 mg/次，每周1次。若需减量，可将每次剂量下调为80 mg/次。轻中度肾损害患者无需调整剂量，目前尚无泰他西普对重度肾损害和肝损害患者的数据，因此不推荐重度肾损害和肝损害患者使用泰他西普。若在使用中出现下述情况，建议及时停药观察：丙氨酸转氨酶（ALT）3倍正常参考值上限且胆红素2倍正常参考值上限；ALT8倍正常

24、参考值上限；ALT58倍正常参考值上限，持续时间2周；ALT3倍正常参考值上限，如伴有肝炎或过敏反应症状的出现或加重，如乏力、恶心、呕吐、上腹痛、发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多等；严重感染；连续2次中性粒细胞计数1 000/mm3；连续2次血小板计数50 000/mm3；连续2次血红蛋白80 g/L。基于既往的临床试验，泰他西普发生率5%的不良反应是上呼吸道感染、泌尿系感染、注射部位反应、带状疱疹、支气管炎、球蛋白降低、腹泻和咳嗽。因尚未开展相应的临床研究，截至目前，泰他西普不推荐用于下述情况，重度活动性中枢神经系统狼疮、重度活动性狼疮肾炎、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝病毒炎感染、低丙

25、种球蛋白血症（IgG4 000 mg/L）或IgA缺乏（IgA100 mg/L）、重要器官移植或造血干细胞/细胞/骨髓移植或肾移植史。3. 利妥昔单抗（Rituximab）：利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，它可以特异地与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，从而诱导B淋巴细胞的凋亡，导致B细胞失去分泌抗体的能力，从而达到对B淋巴细胞活化类疾病如SLE的治疗。在2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南推荐意见8.6中指出，对出现血小板减少症或自身免疫性溶血性贫血的患者，建议使用激素或静脉注射免疫球蛋白治疗，治疗效果不佳者可加用免疫抑制剂治疗；上述治疗均无效者，或出现危及生命的血液系统受累者，可考虑使

26、用利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗治疗难治性重症SLE的推荐剂量为375 mg/m2，每周1次，共4周；或1 000 mg，2周后重复1次。血栓性血小板减少性紫癜、韦格纳肉芽肿和显微镜下多血管炎的推荐剂量均为375 mg/m2，每周1次，共4周。每次滴注前应预先使用解热镇痛药物和/或抗组胺药，亦应预先使用激素，尤其是治疗方案不包括激素时，以降低输液反应的发生频率及严重程度。常见的不良反应主要是感染，如细菌、病毒感染等；中性粒细胞减少、白细胞减少；血管性水肿、恶心、皮肤瘙痒或皮疹、IgG水平降低等。要注意监测治疗中可能出现的致命性输液反应、严重的皮肤黏膜反应、乙型肝炎病毒再激活及进行性多灶性白质脑病。

27、（二）抑制T细胞途径的单克隆抗体T细胞活化是RA发病机制中的关键机制，而成功活化T细胞需要多种信号。一种信号来自抗原与抗原提呈细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）分子结合后，所提呈给特异的T细胞受体（TCR）的过程中。如果缺少进一步的信号刺激，T细胞将不会反应并通过凋亡被清除。抗原提呈细胞上的B7家族成员（CD80或CD86）与T细胞上的CD28之间的相互作用提供了重要的共刺激信号。共刺激是诱导适应性免疫反应的重要步骤。T细胞活化后会表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4），干扰B7-CD28相互

28、作用，使T细胞恢复静止状态。阿巴西普（Abatacept）是一种全人源化的融合蛋白，由人源 CTLA-4 细胞外功能区与经过修饰的人源 IgG1Fc片段（铰链区-CH2-CH3结构域）组成。阿巴西普是选择性T细胞共刺激调节剂，通过与抗原提呈细胞表面CD80和CD86结合，阻止这些分子与其配体即T细胞表面的CD28结合，抑制T细胞有效活化。该药与甲氨蝶呤联用，适用于对DMARDs包括甲氨蝶呤疗效不佳的成人中重度活动性RA。对患有RA的成人患者，建议皮下注射阿巴西普125 mg，每周1次。阿巴西普临床试验中的安全性评价表明，阿巴西普的不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂相当。阿巴西普的长期治疗安全

29、性可靠，不良事件和严重不良事件的总体发生率能保持稳定。最常见的不良反应（阿巴西普组的发生率10%）是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和恶心。三、JAK抑制剂JAK/信号转导与转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）途径是近年来新发现的一条重要的细胞内信号转导通路，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程。JAK是一类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前发现有4个家族成员，分别为JAK1、JAK2、酪氨酸激酶2（TYK2）、JAK3，前三者广泛存在于各种组织和细胞内，而JAK3仅存在骨髓和淋巴系统。RA滑膜组织中

30、如IL-6、IL-15、干扰素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子表达显著升高，而这些细胞因子均通过JAK/STAT信号通路发挥作用，阻断JAK则可以控制炎症、抑制免疫反应，达到对疾病良好的治疗效果。1. 托法替布（Tofacitinib）：托法替布作为第一代JAK抑制剂，主要通过与JAK1、JAK3的三磷酸腺苷（ATP）结合位点相作用，抑制激酶磷酸化，阻断JAK途径，直接或间接抑制IL-1、IL-6、TNF等细胞因子的产生。托法替布目前用于甲氨蝶呤疗效不佳或对其无法耐受的中重度活动性RA成年患者，可与甲氨蝶呤或其他DMARDs联合使用，但不建议与生物DMARDs类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素A）联用。成年患者托法替布用量为5 mg，每天口服2次，若存在中重度肾损害或中度肝损害（不建议重度肝损害患者使用），建议5 mg每天口服1次。当出现血红蛋白水平低于80 g/L或降低超过20 g/L的情况，建议中断给药，直至血红蛋白恢复正常。若重复检测确认淋巴细胞计数低于500细胞/mm2，建议停药。托法替布总体安全性较高，在期、期的临床研究中，最常见的不良事件是上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和腹泻；与安慰剂组比，托法替布组的不良事件发生率除了带状疱疹发病率增加，均与生物DMARD