核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的过去现在和未来

1、核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的过去、现在和未来贾继东 教授首都医科大学附属北京友谊医院乙型肝炎的历史与发展1965年Blumberg等发现“澳大利亚抗原”，首次定位HBV标志物1970年Dane等鉴定HBV的病毒颗粒1973年Kaplan等发现V颗粒中DNA聚合酶19741975年Summers等阐明病毒分子结构1975年研制HBIG1976年干扰素首次用于CHB治疗1986年第一个重组乙肝疫苗进入市场1993年LAM临床试验1999年FDA,SDA批准LAM进入市场1999年PEG-IFN 临床研究2000年PEG-IFN 进入市场2002年阿德福韦酯进入市场2005年恩替卡韦进入市场第一个

2、核苷类似物: 拉米夫定1993年 进入临床研究1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎1999年在中国上市作用机制：口服吸收迅速拉米夫定三磷酸盐为其活性形式HBV DAN聚合酶竞争性的抑制剂 与dCTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止不抑制cccDNA拉米夫定的治疗适用人群HBeAg (+/-)，HBV-DNA,ALT 肝硬化 （失代偿期慎用）肝移植后拉米夫定的疗效特点每天100mg，口服使用方便快速、持续地抑制HBV DNA的复制使肝功能恢复正常血清HBeAg转换率随治疗时间的延长而提高（1、2、3、4年分别为17、27、33、47%）改善肝组织学 拉米夫定

3、治疗的抗药性临床：治疗69个月后发生抗药性机理：HBV-DNA聚合酶发生YMDD变异突变的HBV对LAM耐药IC50升高1000倍后果：无效复发肝功能恶化Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693第一个核苷酸类似物：阿德福韦酯2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB2005年4月在中国批准作用机制：是阿德福韦的口服前体药物 阿德福韦二磷酸盐是活性形式 HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插

4、入正在延长的DNA链中，使其合成终止不抑制cccDNA不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性阿德福韦酯的适用人群HBeAg（/）， HBV-DNA,ALT 拉米夫定抗药性CHB （YMDD变异者）肝硬化代偿期失代偿期肝硬化肝移植后阿德福韦酯的长期疗效HBeAg (+): 1年 2年 3年HBV DNA 1000拷贝/mL 28%45%56% HBeAg 血清转换12%29%43% HBeAg 阴转21%42%51%ALT 复常 58%71%81%HBeAg (-):1年 2年 3年HBV DNA 1000拷贝/mL 66%69%79% ALT 复常 76% 73%

5、88%阿德福韦酯治疗的抗药性时间：发生晚（第1年无）发生率低机理：聚合酶N236T突变突变的HBV对ADV仍部分敏感IC 50升高10倍时间（年）恩替卡韦2005年3月在美国批准上市治疗CHB中国目前已完成III期临床研究作用机制恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式HBV DAN聚合酶竞争性抑制剂 与dGTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止不抑制cccDNA对拉米夫定抗药者有效在拉米夫定抗药者中有部分交叉耐药正在临床开发阶段的核苷类似物Telbivudine（LdT）：中国正在进行III期临床研究ClevudineFTC：与拉米夫定交叉耐药核苷类似物治疗引起的RT突变Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693拉米夫定阿德福韦恩替卡韦特比夫定 恩曲他滨 慢性乙型肝炎的治疗策略抗病毒治疗的难点：cccDNA存在于肝细胞核中抗病毒药物不能将其清除治疗的目的：长期抑制H