肝的生化演示文稿

1、肝的生化演示文稿第一页，共六十七页。（优选）肝的生化第二页，共六十七页。 肝的生物化学第三页，共六十七页。概 述肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)原因不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I 带 (门管周带 periportal zone)III 带 (小叶中心带 centrolobular zone)II 带 (介于I带与III带之间)以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：第四页，共六十七页。肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管肝细胞分带示意图箭头表示血流方向目 录第五页，共六十七页。第六页，共六十七页。肝脏的特点占体重的2.5%, 为人最大的腺体

2、双重的血液供应：肝动脉、门静脉两条输出通道：肝静脉、胆道含有数百种酶，“人体化工厂”参与代谢，具有分泌、排泄和生物转化功能第七页，共六十七页。（一）代谢功能 糖、脂、蛋白质、维生素、激素（二）生物转化功能 非毒性物质（三）胆汁生成和排泄功能二、 肝的生物化学作用第八页，共六十七页。三、 肝细胞损伤时的代谢变化（一）、肝在糖代谢中的作用（二）、肝在脂类代谢中的作用（三）、肝在蛋白质代谢中的作用（四）、肝在维生素代谢中的作用（五）、肝在激素代谢中的作用第九页，共六十七页。合成和分泌血浆蛋白质清除血浆蛋白质(Alb除外 ) 合成尿素和 Gln, 清除血氨清除芳香族氨基酸和芳香胺类一、肝在蛋白质代谢中

3、的作用肝功能受损血清蛋白/球蛋白（A/G）下降甚至倒置血氨,假神经递质第十页，共六十七页。维持血糖浓度恒定合成肝糖原肝糖异生饱食状态（一）、肝在糖代谢中的作用空腹状态肝糖原分解I带是糖异生的主要区域，III带是糖酵解的主要区域饥饿状态肝生酮供大脑利用节省葡萄糖第十一页，共六十七页。分泌胆汁酸盐，促进脂肪的消化吸收脂酸代谢途径之一-合成甘油三酯, 胆固醇及其酯(酯化, 且能力很强)， 磷脂经-氧化, 生成乙酰辅酶 A(分解或氧化)，产生酮体合成VLDL, HDL和ApoC-II；降解LDL, 胆固醇（三）、肝在脂类代谢中的作用在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用第十二页，共六十

4、七页。胆汁酸盐有助于脂溶性Vit的吸收储存维生素(A,K,D,B12)参与运输(VitA与视黄酸结合蛋白,前清蛋白结合而运输)参与维生素的转化（四）、肝在维生素代谢中的作用-胡萝卜素Vit AVit D325-(OH)-Vit D3Vit PPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVit B1TPPVitK凝血因子II, VII, IX, X第十三页，共六十七页。（五）、肝在激素代谢中的作用可灭活多种激素 类固醇激素在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸等结合,丧失活性(转化) 水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝肝功能严重损害激素灭活功能男性乳房女性化蜘蛛痣肝手掌水钠潴留第十四页，共六十七页。第二节 肝的生物

5、转化作用 机体将非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性(或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。这种化学处理过程称为生物转化作用一、生物转化的概念第十五页，共六十七页。生物转化具有的重要的生理意义消除外来异物：毒物，致癌物改变药物的活性或毒性：药物在肝脏内代谢转化发生分子结构的改变 eg：苯巴比妥经羟化催眠作用消失；可待因经脱甲基后转变具有镇痛作用；扑热息痛会引起肝细胞坏死灭活体内活性物质：激素的灭活第十六页，共六十七页。非营养物质 既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质生物转化大部分解毒; 小部分致毒或致癌 分类：激素、神经递质、胺、胆红素等外源性：内源性：药物、

6、毒物、色素、食品添加剂、 环境污染物等第十七页，共六十七页。（一）第一相反应 非极性基团转化为极性基团 氧化反应 还原反应 水解反应二、生物转化的反应主要类型 （二）第二相反应 第一相反应改变不大，不能排出体外结合反应第十八页，共六十七页。参与肝生物转化的酶类 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH,O2 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原酶类 NADH或NADPH 内质网 水解酶类 胞液或内质网 第十九页，共六十七页。参与肝生物转化的酶类 酶类 辅酶或结合物 细胞内定位第二相反应 转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质

7、网 转硫酸酶 PAPS 胞液 谷胱甘肽转硫酶 GSH 胞液或内质网 乙酰基转移类 乙酶CoA 胞液 酰基转移酶 Gly 线粒体 甲基转移酶 SAM 胞液或内质网 第二十页，共六十七页。(一) 氧化反应-最常见氧化反应：由肝细胞中参与生物转化的多种氧化酶系催化完成主要包括： 加单氧酶系 胺氧化酶系 脱氢酶系第二十一页，共六十七页。(一) 氧化反应-最常见加单氧酶系 ：加单氧酶能直接激活氧分子，使其中一个氧分子加到作用物分子上。而另一个氧原子被NADPH还原成水分子。因为一个氧分子发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶系。（苯巴比妥、维生素D3）RH+O2 +NADPH+H+ROH+NADP+H2O

8、苯胺苯胲对氨基苯酚加单氧酶系的生理意义：参与药物与毒物的转化。第二十二页，共六十七页。RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O2(一) 氧化反应2. 线粒体单胺氧化酶系:存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶3. 脱氢酶系: 醇脱氢酶系与醛脱氢酶系CH3CH2OH CH3CHO 醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶 H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝细胞胞液及微粒体中例如乙醇肝第二十三页，共六十七页。(二) 还原反应参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶偶氮还原酶还原硝基还原酶 氯霉素氯霉素还原产物酶存在于 肝微粒体中第二十四页，共六十七页。酯解H2O(三)

9、水解反应乙酰水杨酸羟基水杨酸水杨酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体一般来说，这些水解产物还需要第二相反应，才能排出体外。结合反应第二十五页，共六十七页。葡萄糖醛酸结合反应硫酸结合反应酰基化反应GSH结合反应(略)甘氨酸结合反应(略)甲基化反应(略)(四) 第二相反应-结合反应 一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。第二十六页，共六十七页。葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)(四) 结合反应1. 葡萄糖醛酸结合反应最普遍UDPGAUDP肝微粒体肝微粒体苯甲酸苯酚苯-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOH第二十七页，共六十七页。1、葡萄

10、糖醛酸结合反应 凡是含有极性基团羟基（醇、酚）、氨基（胺）以及羧基化合物，都能在肝细胞微粒体中与葡萄糖醛酸结合。 吗啡、胆红素、可卡因、类固醇激素、苯巴比妥类药物等 均可在肝脏内与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。第二十八页，共六十七页。PAPSPAP(四) 结合反应2. 硫酸结合反应 （由PAPS提供,雌激素的灭活）OHO3SOOHO硫酸转移酶雌酮雌酮硫酸酯3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸第二十九页，共六十七页。CH3COCOA乙酰转移酶COASH(四) 结合反应3. 酰基化反应（磺胺类）氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH-CCH3SNH2OOO溶解度反而第三十页，共六十七页。(四) 结合反应4. 甲基结合反应

11、 凡含有羟基、巯基或者氨基的非营养物质，可在肝脏内与甲基发生结合反应。 该反应的甲基是由S-腺苷蛋氨酸（SAM）提供的，所以SAM又称为活性甲基供体。第三十一页，共六十七页。解毒与致毒的两重性 例如：香烟中的苯并芘，在人体中经过肝细胞的生物转化作用后，才生成具有强致癌活性的物质三、生物转化的特点 多样性和连续性第二相反应第一相反应第三十二页，共六十七页。四、影响因素1、年龄及性别2、营养与疾病3、药物第三十三页，共六十七页。一、胆汁 胆汁是由肝细胞分泌的，在胆囊中储存。 第三节 胆汁酸代谢主要成分是胆汁酸既是消化液又是排泄液促进脂类的消化和吸收将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出 eg 胆

12、红素、胆固醇第三十四页，共六十七页。一、胆汁 肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂(占固体成分50%70%) 黏蛋白、酶、尿素和无机盐等。 第三节 胆汁酸代谢胆汁：味苦，有粘性，正常人分泌量300-700ml。 通常分为两种： 肝胆汁 透明澄清，黄褐色或金黄色 胆囊胆汁 暗褐色和棕绿色 第三十五页，共六十七页。 胆汁酸二、胆汁酸的代谢初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料，合成的胆汁酸次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和石胆酸结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸盐名称由来所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故第三十六页，共六十七页

13、。游离胆汁酸结合胆汁酸初级胆汁酸胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸次级胆汁酸脱氧胆酸甘氨脱氧 胆酸牛磺脱氧 胆酸石胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸胆汁酸的分类第三十七页，共六十七页。初级胆汁酸的合成-清除胆固醇的主要方式合成原料：胆固醇合成部位：肝细胞微粒体、胞液关键酶：胆固醇7-羟化酶(一) 胆汁酸的生成 正常人每天合成胆固醇，其中（约占40%）第三十八页，共六十七页。胆固醇7羟胆固醇7羟4胆固烯3酮7，12二羟4胆固烯3酮3,7,12三羟5胆烷酸胆酰CoA胆酸3,7二羟5胆烷酸鹅脱氧胆酰CoA鹅脱氧胆酸游离型初级胆汁酸的合成7-羟化酶第三十九页，共六十七页。1. 7-羟化酶

14、(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节初级胆汁酸合成的调节胆汁酸回收, 其生物合成胆汁酸回收, 其生物合成3. 糖皮质激素、生长激素可使7-羟化酶2. 高胆固醇饮食抑制HMGCoA还原酶， 增加7-羟化酶基因的表达4. 甲状腺素使7-羟化酶合成，导致血 浆胆固醇第四十页，共六十七页。HOOHOH7123H CONHCH2COOHHOOHOH7123H CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H CO-SCoA甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成甘氨胆酸牛磺胆酸胆酰辅酶A第四十一页，共六十七页。HOOH73H CO-SCoAHOOH73H CONHCH2COOHHOO

15、H73H CONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酰辅酶A第四十二页，共六十七页。初级结合型胆汁酸2. 次级胆汁酸的生成与肠肝循环随胆汁入肠, 肠菌作用水解牛磺 酸甘氨酸初级游离型胆汁酸次级游离型胆汁酸7羟基肠菌作用(脱氧胆酸与石胆酸)第四十三页，共六十七页。HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脱氧胆酸石胆酸第四十四页，共六十七页。（二）胆汁酸的肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸

16、肠肝循环的概念:第四十五页，共六十七页。(95% 97%)胆固醇结合胆汁酸(门静脉)被动吸收主动吸收水解脱羟排泄胆汁酸的肠肝循环(0.40.6g/d)(合成0.40.6g/d)3%5%生理意义胆汁酸可反复利用每日需1232g代谢池35g/d(胆道)第四十六页，共六十七页。在于可使有限的胆汁酸库存(约35克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。胆汁酸肠肝循环的生理意义机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库。 第四十七页，共六十七页。1. 促进脂类的消化吸收(三) 胆汁酸的功能2. 抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁酸有亲水基团: 羟基,羧基,磺酰基胆汁酸有疏水基团: 烃核,甲基因此可降低脂和水相之间的表

17、面张力 可助于脂类的消化, 吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解 胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱, 可防止胆固醇结晶沉淀形成结石第四十八页，共六十七页。定义：铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称. 第四节 胆色素代谢 体内含铁卟啉类物质较多的有：血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶和过氧化物酶等。 胆色素：正常是随胆汁排泄，除胆素原无色外，其余均有一定的颜色，因此统称胆色素。包括：胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等化合物。颜色：呈橙黄色，有毒性，可引起大脑的不可逆损害。 主要代谢器官：肝脏第四十九页，共六十七页。第四节 胆色素代谢胆红素的生成与转运胆红素在血中的运输胆红素在肝脏中的转化胆红素在肠道中的转

18、化血清胆红素与黄疸第五十页，共六十七页。一、胆红素的生成大部分胆色素是由衰老红细胞破坏，降解而来。正常成人：250-350mg/天。人体正常红细胞不断更新，平均寿命120天。胆绿素呈蓝色，水溶性物质，不易穿过生物膜；胆红素为橙黄色，是亲脂性的物质，极易透过生物膜，具有毒性。如果胆红素透过血脑屏障，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成并干扰糖类代谢，在脑内积蓄过多，可形成核黄疸，有致命性危险。胆红素是一种内源性毒物。第五十一页，共六十七页。一、胆红素的生成血红素胆绿素珠蛋白胆红素(醇式)血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+胆红素(酮式)COFe微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液网状内皮系统第

19、五十二页，共六十七页。二、胆红素在血中的运输胆红素在血液中主要与血浆中的白蛋白结合成胆红素-白蛋白复合物进行运输。正常情况下，血浆中的白蛋白足以结合全部胆红素。血浆中的白蛋白结合成胆红素-白蛋白复合物的胆红素未经过肝细胞的转化，称为未结合胆红素。这种胆红素脂溶性的，在水中溶解度小，在血液中与血浆蛋白结合。由于其结构很稳定，并且难溶于水，因此不能由肾脏滤过随尿液排出，故尿液中无未结合胆红素。第五十三页，共六十七页。二、胆红素的运输血浆 胆红素-清蛋白 竞争性有机阴离子清蛋白胆红素脂性膜细胞胆红素-脂类胆红素血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系第五十四页，共六十七页。三、胆红素在肝脏中的转化肝细胞对胆

20、红素的摄取胆红素在肝细胞中的结合肝细胞对胆红素的排泄第五十五页，共六十七页。肝细胞对胆红素的摄取未结合胆红素清蛋白胆红素胞膜特异受体摄取Y蛋白或Z蛋白复合物了解苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制肝血窦第五十六页，共六十七页。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶胆红素在肝细胞中的结合胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段UDPGUDPG脱氢酶UDPGA2NAD+2NADH+2H+UDPGT第五十七页，共六十七页。胆红素可与下列分子或基团进行结合反应葡萄糖醛酸基双葡萄糖醛酸胆红素(70%80%)单葡萄糖醛酸胆红素(20%30%)葡萄糖木糖硫酸甲基乙酰基甘氨酸占2%3%(结合胆红素)反应部位:

21、肝、肾、 肠粘膜有利于排泄 可消除其毒性第五十八页，共六十七页。 肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素结合胆红素：水溶性大，与血浆亲和力小，容易从胆汁和肾脏中排出，从而起到解毒的作用。逆浓度梯度的 主动转运第五十九页，共六十七页。d-尿胆素原中胆素原粪胆素原肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素胆红素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H肠道细菌+8H-2H-2H-2Hd-尿胆素l-尿胆素粪胆素胆素(有色)尿胆素原粪胆素原尿胆素粪胆素胆素原(无色)l:无旋光d:右旋四、胆红素在肠道中的变化及胆色素的肠肝循环（一）胆红素在肠道中的变化（还原）中胆素原第六十页，共六十七页。四、胆红素在肠道中的转化陶土样大便：当胆管堵塞时，因结合胆红素排入肠道受阻，不能形成粪胆素原及粪胆素，粪便呈灰白色，临床上称为陶土样大便。 胆素原的肠肝循环：在肠道形成的胆素原有10%-20%被重新吸收进入血液，经门静脉进入肝脏，其中绝大部分胆素原随胆汁排入肠道，此过程为胆素原的肠肝循环。尿胆素原：小部分胆素原进过血液循环进入肾脏，被肾小球滤过，随尿液排出。尿胆素原接触空气被氧化成尿胆素，尿中的主要颜色。正常胆素原排出量：。第六十一