临床药理学个体化药物治疗与精准医学

1、张 伟 教授中南大学湘雅医院临床药理研究所 中国药理学会药品基因组学专业委员会药品基因组学与精准医学临床药理学个体化药物治疗与精准医学第1页 药品基因组学和精准医学Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obamas Introductory Remarks March 23, 奥巴马总统宣告“精准医学计划” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine)年1月30日临床药理学个体化药物治疗与精准医学第2页个体化医学

2、现实状况和基本原理临床药理学个体化药物治疗与精准医学第3页每年220万患者出现药品不良反应每年需花费1770亿美元药品撤离市场最主要原因之一造成5%住院率每年70万人伤残或死亡排在1998年以来美国住院病人死因第6位59%药品不良反应由药品代谢酶遗传多态造成死亡原因死亡人数心脏病652,091恶性肿瘤559,312心脑血管疾病143,579下呼吸道疾病130,933意外事故117,809药品不良反应106,000National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, , United States Data药品不良反应很严重临床

3、药理学个体化药物治疗与精准医学第4页药品治疗反应个体差异是普遍现象 使用相同剂量后体内药品浓度和总量无效浓度安全有效浓度毒性浓度无效人群安全有效人群毒性反应人群临床药理学个体化药物治疗与精准医学第5页Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 药品平都有效率不到40-60%25%肿瘤阿滋海默症失禁丙肝病毒感染骨质疏松类风湿关节炎偏头痛心律失常哮喘25% 30%40%47%48%50%51%60%60%有效率临床药理学个体化药物治疗与精准医学第6页药品有效性个体差异 药品剂量（mg）呋塞米20 - 250 依地尼酸50

4、- 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛尔10 - 240 美托洛尔12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 异喹胍20 - 400 缬沙坦80 320维拉帕米80 480利血平0.125 -1 降压药剂量范围降糖药剂量范围药品剂量范围甲苯磺丁脲500mg/日格列吡嗪2.520mg/日格列美脲16mg/日格列喹酮15180mg/日 格列本脲510mg/日罗格列酮48mg/日 吡格列酮 1530mg/日瑞格列奈 0.54mg那格列奈 60120mg苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg750mg/日临床药理学个体化药物治疗与精准医学第7页被撤出市场药品适用症毒性原因阿洛司琼（A

5、losetron）肠道综合症缺血性结肠炎遗传变异阿司咪唑（Astemizole）变态反应QT 延长西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症横纹肌溶解西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流QT 延长右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺动脉高压罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛心脏猝死特非那定（Terfenadine）变态反应QT, 扭转型室速地来洛尔（Dilevalol）高血压肝毒性西布曲明（Sibutramine ）肥胖心血管病风险舍吲哚 (Sertindole)精神分裂症QT, 扭转型室速特罗地林（Terodiline）尿失禁 扭转型室性心动过速1990

6、至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出药品因为严重毒性，近年来被FDA召回药品达40余种！制药企业损失：400亿美元；临床药理学个体化药物治疗与精准医学第8页年纪老年，儿童，新生儿 性别体重/身高 合并症病程基因变异是引发药品反应个体差异决定性原因器官功效肝脏, 肾脏, 心脏 遗传环境原因食物 /吸烟 / 合并用药无效安全有效毒性相同治疗方案决定性原因临床药理学个体化药物治疗与精准医学第9页药品代谢动力学药品效应动力学药品效应和毒性差异基因组基因多态性药品靶点药品转运体药品代谢酶基因与药品作用相关蛋白基因多态性多有基因剂量效应临床药理学个体化药物治疗与精准医学第10页遗传原因引发药品反应个体差异

7、作用步骤 环境原因药品反应 个体差异药品相互作用遗传原因药品靶点代谢细胞转运体药品临床药理学个体化药物治疗与精准医学第11页遗传变异类型变异类型关键点单核苷酸多态性 SNP遗传变异主要形式，90%可变数目串联重复序列 VNTR微卫星：2-6碱bp重复小卫星：6bp重复拷贝数变异 CNV大片段DNA重复或缺失，1000bpMicroRNA转录后修饰，21-23bp非编码功效性RNA，结合到目标转录本3-UTR，降低靶基因表示组蛋白乙酰化普通来说，高乙酰化与激活基因表示、低乙酰化与抑制基因表示相关 DNA甲基化改变染色质构象或阻止转录因子与DNA结合从而降低翻译水平临床药理学个体化药物治疗与精准医

8、学第12页10q24.2Chromosome 10CYP2C9 gene9 Exon55kb490 AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT (Arg144Cys)Cys个体差异遗传基础-单核苷酸多态性(SNP)90%以上人类变异是由SNP引发造成人类药品代谢和反应差异主要原因GT突变临床药理学个体化药物治疗与精准医学第13页.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A

9、 A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子SNPs基因型XXXwt/mut野生型杂合子mut/mut突变纯合子临床药理学个体化药物治疗与精准医学第14页遗传药理学和药品基因组学遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA变异怎样引发药品反应差异药品基因组学 ( Pharmacogeno

10、mics, PGx) :研究DNA怎样影响药品反应遗传药理学属于药品基因组学范围= 药理学 + 基因组学, 目标:查明药品反应遗传易感性指导新药开发依据个体遗传结构选择适合病人药品种类和剂量 传统用药新变革个体化药品治疗临床药理学个体化药物治疗与精准医学第15页药品基因组学研究领域和目标 个体化用药国家药政管理开发安全有效新药遗传原因在药品安全性和有效性中作用及临床意义临床药理学个体化药物治疗与精准医学第16页个体化药品治疗(Personalized Therapy)个体化药品治疗就是应用病人基因型信息选择最适当药品和治疗方案基因导向个体化药品治疗已经被广泛接收并开始进入临床，是4P医学中先行

11、领域17临床药理学个体化药物治疗与精准医学第17页当今药品治疗模式：“重复探索”医学观察诊疗治疗安全有效毒性无效调整用药观察诊疗治疗t基因检测安全有效未来治疗模式：“量体裁衣”医学个体化医学模式临床药理学个体化药物治疗与精准医学第18页基因组医学：个体化和人人受益药品毒性但有效药品毒性且无效药品无毒性也无效药品无毒性且有效相同诊疗，相同治疗方案相同诊疗，个体化治疗方案药品既无毒性也很有效l临床药理学个体化药物治疗与精准医学第19页个体化治疗给我们带来了什么20 早期查出疾病，早期有效治疗 选择最优治疗 降低重复探索(trial-and-error)处方 提升病人依从性 改进药品开发靶点选择 降

12、低药品临床试验时间、费用和失败率 挽救临床试验淘汰或撤出市场药品 降低药品开发费用(因开发时间缩短) 防止药品从市场撤出 降低药品不良反应 从药品治疗向预防转化 降低医疗保健总费用Source: Personalized Medicine Coalitions “The Case for Personalized Medicine”;Burrill & Company临床药理学个体化药物治疗与精准医学第20页服用40 mg 奥美拉唑后Mean95%可信区间 奥美拉唑 (mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19 基因型/表型 - 基因剂量效

13、应AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2慢代谢者 (PM)EM (快代谢者)临床药理学个体化药物治疗与精准医学第21页S-WarfarinTolbutamideGlipizideCelecoxibFluvastatinPhenytoinGlibenclamideIbuprofenLosartan*CandesartanIrbesartanCYP2C9 *3/*3CYP2C9 *1/*3CYP2C9*1/*10102030405060708090100CYP2C9基因型与药品代谢去除率Kirchheiner et al., CPT 77:1-16, 临床药理学个体化药物治疗

14、与精准医学第22页CYP2D6基因型与去甲替林药品代谢Mean plasma concentrations of nortriptyline after a single 25-mg oral doseWeinshilboum R, N Engl J Med ;348:529-537临床药理学个体化药物治疗与精准医学第23页依据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量Shon , Lee , Kirchheiner Niemi Kirchheiner Kidd 1999Kirchheiner Niemi 020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3C

15、YP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1% 常规剂量临床药理学个体化药物治疗与精准医学第24页依据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量3839米帕明多虑平马普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838% 平均剂量临床药理学个体化药物治疗与精准医学第25页Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el.

16、 Mol Psychiatry May; 9 (5):442-73. Percentage of standard dose阿立哌唑氟哌噻吨氟哌啶醇奥氮平甲哌丙嗪甲哌丙嗪利培酮甲硫达嗪氯哌噻吨% 平均剂量依据CYP2D6基因型调整抗精神分裂症药剂量临床药理学个体化药物治疗与精准医学第26页DrugGeneDiseaseICER (QALY)Threshold of ICER (QALY)Cost effectiveness (rate)Clopidogrel, PrasugrelCYP2C19Acute coronary syndrome$13,605$52,500-74%Carbamazep

17、ineHLA-B*1502,HLA-A*31:01Epilepsy$21,055$28,147-25%WarfarinCYP2C9 VKORC1Atrial Fibrillation$50,000$100,000-50%WarfarinCYP2C9 VKORC1Stroke$2,843$50,000-94%AbacavirHLA-B*5701HIV$36,700$50,000-$100,000-45 %药品基因检测后患者治疗成本降低从19个汇报来看，其中15个显示愈加经济和节约医疗资源，占比78.9%。 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第27页王辰院士：精准医学与药品基因组学美国已经有166

18、种药品将基因信息标注在说明书上，欧洲药品管理局（EMA）有88种，日本药品和医疗器械局（PMDA）有28种，但在中国只有7-8种药品提出含糊要求但并不强制执行。这就是我们差距。 以华法令为例，有200多万美国人在服用华法令，假如以基因信息指导华法令精准使用话，出血等严重药品不良反应会降低10多万，节约医疗资源11.3亿美元。我国假如全方面开展精准医学临床应用，有可能基本防止氯吡格雷、华法林、别嘌醇、卡马西平、巯基嘌呤、甲氨蝶呤等药品严重不良事件，可有效降低药品无效使用，预计可将医保无效支付降低50%以上，从而每年为国家节约最少500亿元支出。 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第28页药品基因

19、组学与新药开发临床药理学个体化药物治疗与精准医学第29页传统药品临床试验剂量确定无效 毒性 血内药品浓度人 数中间代谢（杂合子）100mg快代谢(野生纯合子) 500mg慢代谢(突变纯合子) 10mg剂量：100mg传统临床试验基于PGx试验无效中毒ResponseSub.1Sub 2Sub 3Sub 4Group MeanDose传统临床试验个体与群体量效关系临床药理学个体化药物治疗与精准医学第30页CYP2D6 EMCYP2D6 PM3533801400中心 1 中心 2中心 3受试者例数100 80 60 40 20 0 任一中心对CYP2D6底物耐受性可能作犯错误结论任一中心取得PK参

20、数或三中心合并参数均不符合白人和中国人总体人群抗心律失常药普罗帕酮多中心I期临床药理学个体化药物治疗与精准医学第31页中心T1/2(hr)平均血浆浓度 (ng/ml/mg 日剂量)口服去除率 (ml/min)CNS 副作用 (%)14.5 2.10.9 0.41048 131212%26.9 3.21.4 0.41426 89616%313.2 4 8.02.2 0.5764 4847%抗心律失常药普罗帕酮多中心I期三个试验中心分别计算所得数据表型T1/2平均血浆浓度 (ng/ml/mg日剂量)口服去除率 (ml/min)CNS 副作用 (%)EM5.5 2.11.1 0.61115 1238

21、14%PM17.2 4 8.02.5 0.5264 4867%三个试验中心合并并依据药品代谢酶表型分层计算所得数据临床药理学个体化药物治疗与精准医学第32页失败案例1：西布曲明2010月30日，国家药监局（SFDA）发公布减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险而将之撤出市场，而国家SFDA直到美国FDA宣告将西布曲明撤出市场后才如法炮制，也所以倍受压力；卫生部首席法律顾问表示，该事件不但说明政府相关部门监管，严重，而且还说明了药品不良反应监测制度形同；我国药品基因组学创始人周宏灏院士年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受含有高度遗传多态性药品代谢酶CYP2B6所代谢，其基因多态性造成酶活性

22、降低70%甚至完全丧失。结论：突变者体内西布曲明平均浓度增加252%，代谢产物增加148%，其体内药品浓度巨大个体差异极可能造成药品不良反应。临床药理学个体化药物治疗与精准医学第33页失败案例2. 非那西丁非那西丁因引发肾毒性、致癌和高铁血红蛋白血症于上世纪80年代被英国从市场上撤出；非那西丁首先由CYP1A2氧位脱乙基化生成对乙酰氨基酚，然后结合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽经尿液排出体外；CYP1A2基因存在各种造成代谢活性下降基因突变，如CYP1A2*11突变可造成非那西丁氧位脱乙基化路径受阻，造成药品经过其它通路代谢而产生有毒产物；结论：可惜！ 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第34页失

23、败案例3. 曲格列酮当前我国确诊糖尿病患者人数已经超出万, 而且预计到2025年该患病人数将增加至5000万；新型治疗糖尿病药品，因其可造成严重甚至致命肝毒性而被FDA从市场上撤出；日本人群临床研究分析了51个候选基因上68个基因多态性，发觉曲格列酮所致转氨酶升高由GSTM1和GSTT1同时缄默基因型所造成；结论：可惜！ 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第35页失败案例4. 西伐他汀中国高脂血症发病率保守预计为8%，全国有约一亿人口患有高脂血症，且脑力劳动者最轻易出现；西立伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，作为他汀类降脂药于1999年被美国FDA同意上市。上市以来，全球80多个国家600多

24、万人服用过该药，仅美国服用人数超出70万；年，因西立伐他汀可造成严重横纹肌溶解症而撤市；OATP1B1基因T521C基因多态性是他汀类药品主要不良反应横纹肌溶解独立决定因子，对于预测和预防他汀类肌毒性含有主要意义。 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第36页Table . Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype.DrugSLCO1B1c.521TT (wild-type) (mg/day)SLCO1B1c.521TC(mg/day)SLCO1B1c.521CC(mg/day)Normal dose range

25、in the USA(mg/day)Simvastatin804020580Pitavastatin42114Atorvastatin8040201080Pravastatin8040401080Rosuvastatin402020540Fuvastatin8080802080Pharmacogenomics () 12(1), 113124欧洲EMA宣告他汀类药品应依据SLCO1B1 521TC基因突变情况给予不一样剂量，可防止横纹肌溶解毒性西伐他汀本可在列！临床药理学个体化药物治疗与精准医学第37页成功案例1：赫塞汀期临床中最有名案例是曲妥珠单抗（罗氏-Genetec，赫塞汀，以HER2为

26、靶点单抗药品）；该试验仅入选470名生物标识为阳性受试者亚群即取得FDA同意上市；而预计不检测HER2靶标表示临床试验样本保守预计超出2200名，时间成本与经济成本超出数倍；批按时间6个月。临床药理学个体化药物治疗与精准医学第38页成功案例2：伊马替尼特异性抑制Bcr- Abl酪氨酸激酶，用于治疗白血病和胃肠道肿瘤等各种肿瘤。采取个体化药品开发模式，针对C-kit 特定基因型患者，其临床研究规模小，时间短，投资少。年市场销售额就到达了3亿美元，远远超出了其预测市场5000万美元/年。临床药理学个体化药物治疗与精准医学第39页治疗艾滋病药品阿巴卡韦，约5%白人可发生过敏反应，FDA在药品说明书中

27、公布黑框警告药品安全性；药厂和科研单位研究结果发觉HLA-B*5701是阿巴卡韦过敏遗传标识；FDA特地就说明书做出修改：“阿巴卡韦应用前应检测HLA-B*5701基因突变，可降低药品过敏风险，首次应用无过敏反应患者再次应用该药时也推荐检测HLA-B*5701基因突变。”在FDA和EMEA公布该信息后6个月内该药在欧洲销量和处方量增加了9倍，因为HLA-B*5701基因检测使病人对药品安全性信心大增。成功案例3：阿巴卡韦临床药理学个体化药物治疗与精准医学第40页新旧药品临床试验模式成本效益分析临床药理学个体化药物治疗与精准医学第41页药品临床试验新旧模式异同内容传统模式个体化模式剂量选择依据疗

28、效和毒性平均估算依据患者基因类型优化剂量试验人群类型及样本量选择依据方程估算样本量依据患者基因类型优选人群并降低样本量医疗费用大量无效人群纳入而增加开支依据患者基因型去除潜在无效人群，节约开支（企业潜在风险是失去部分消费者）ADR风险无法提前预知经过患者基因信息优化剂量最大程度降低ADR临床花费常规入组所需花费新增基因检测花费，降低无效人群花费招募难度知情同意新增基因检测知情同意临床药理学个体化药物治疗与精准医学第42页基于药品基因组学新药临床试验传统新药临床试验基于药品基因组学新药临床试验不加区分患者群体反应者FDA：基于症状用药模式将被基于PGx个体化用药所取代，重磅炸弹型药品开发模式将被

29、精密制导型新药开发模式所取代。上市时间由10-缩短为3-5年；投资降低2-5倍，甚至10倍临床药理学个体化药物治疗与精准医学第43页药品基因组学与精准治疗临床药理学个体化药物治疗与精准医学第44页案例：卡马西平与SJS/TEN适应症：用于治疗癫痫和心律失常；药理机制：卡马西平稳定过渡兴奋神经细胞膜，抑制重复神经放电，降低突触对兴奋冲动传递。经过封闭电压依从性钠离子通道，抑制儿茶酚胺积累和谷氨酸释放起抗癫痫作用；经过抑制多巴胺和去甲肾上腺素积累抗躁狂。PGx标签：人类白细胞抗原HLA-B*1502和HLA-B*3101携带者发生SJS/TEN风险增高数百甚至上千倍，严格禁止使用卡马西平。多形性红

30、斑，发烧、小疱、紫癜、坏死；死亡率3040%多形糜烂性红斑 (Stevens-Johnson Syndrome， SJS)N Engl J Med ;364:1126-33.Pharmacogenomics. Mar;11(3):349-56 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第45页案例：顺铂与耳毒性 Nature GeNetics volume 41 | number 12 | december 顺铂耳毒性：顺铂是当前所知耳毒性最强药品之一，10-25%成人接收顺铂化疗将造成严重、双侧、永久性听力损伤；儿童约60%可造成耳毒性，严重影响听力，甚至语言和认知发育；顺铂耳毒性可造成化疗剂量减低

31、、疗程提前终止等后果，进而影响肿瘤化疗后生存率；TPMT参加顺铂及其毒性代谢产物解毒过程。PGX标签：TPMT*2、*3、*4、*18变异者应用顺铂时面临耳毒性高风险；携带1个以上TPMT风险等位基因患者应减低顺铂剂量或调整用药方案。尤其是对儿童而言。临床药理学个体化药物治疗与精准医学第46页案例：伊立替康与严重腹泻和血液毒性 适应症：与5-FU和亚叶酸联适用于转移性结直肠癌治疗，或用于5-FU化疗后复发或进展性转移性结直肠癌；药理机制：伊利替康在体内由羧酸酯酶代谢为活性强1000倍SN38进而抑制肿瘤细胞拓扑异构酶，SN38进而由葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1代谢排出。UGT1A1*28/*2

32、8造成酶活性降低，去除减慢，可引发4度粒细胞降低或严重威胁生命腹泻。PGx标签：UGT1A1*28/*28 (UGT1A1*6/ *6)纯合子使用剂量大于250mg/m2者，需降低30%剂量，此时可依据中性粒细胞计数适当增加剂量。UGT1A1野生型纯合子无需调整剂量。 Pharmacogenetics and genomics. Barbarino Julia M, et al. 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第47页Table . Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype.DrugSLCO1B1c.521T

33、T (wild-type) (mg/day)SLCO1B1c.521TC(mg/day)SLCO1B1c.521CC(mg/day)Normal dose range in the USA(mg/day)Simvastatin804020580Pitavastatin42114Atorvastatin8040201080Pravastatin8040401080Rosuvastatin402020540Fuvastatin8080802080Pharmacogenomics () 12(1), 113124案例：他汀类药品与横纹肌溶解毒性临床药理学个体化药物治疗与精准医学第48页案例：伏立康唑

34、和严重ADR基因型临床意义和用药指南CYP2C19 PM：*2/*2, *2/*3, *3/*3（2-15%） 监测血药浓度，标准上应将剂量降低至25%左右，有效且预防ADRCYP2C19 IM：*1/*2, *1/*3, *2/*17（18-45%） 监测血药浓度，标准上应将剂量降低至50%左右，有效且预防ADRCYP2C19 EM：*1/*1（35-50%） 使用正常剂量CYP2C19 UM：*1/*17, *17/*17（5-30%） 可因血药浓度过低而耐药，如疗效不佳则考虑换药PGX机制：伏立康唑作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导14-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇生物合成。

35、经CYP2C19代谢，PM者血药浓度过高可引发肝损伤、视觉损伤、心脏毒性、神经毒性和严重过敏反应。Pharmacogenomics. Jun;12(6):861-72 J Clin Pharmacol. Feb;49(2):196-204 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第49页案例：氟氯西林与严重肝损伤适应症：葡萄球菌所致外周感染 ；药理机制：氟氯西林是一个半合成耐青霉素酶青霉素，主要经过抑制细菌细胞壁生物合成，加速细菌细胞壁分解，从而起到抗菌作用。氟氯西林可能造成瘀胆型肝损伤，严重者可致命，常见于女性患者、老年人及长程治疗者。PGx标签：携带HLA-B*5701等位基因患者与氟氯西林引发

36、肝毒性间存在强相关性，突变基因型发生严重肝毒性风险增高80倍，需严密关注或者换药。临床上也可采取HCP5基因rs2395029位点代替HLA-B*5701。不携带HLA-B*5701等位基因者可常规使用氟氯西林。Nat Genet. Jul;41(7):816-9. 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第50页案例：西布曲明与心血管毒性2010月30日，国家药监局（SFDA）发公布减肥药西布曲明因可能增加严重心血管风险而将之撤出市场；周宏灏院士年与韩国研究者共同发表权威报道，西布曲明受含有高度遗传多态性药品代谢酶CYP2B6所代谢，其基因多态性造成酶活性降低70%甚至完全丧失。结论：突变者体内西

37、布曲明平均浓度增加252%，代谢产物增加148%，其体内药品浓度巨大个体差异极可能造成药品不良反应。临床药理学个体化药物治疗与精准医学第51页Clinical pharmacology & Therapeutics | VOLUME 86 NUMBER 5 | NOVEMBER CYP2C19*2和CYP2C19*3临床药理学个体化药物治疗与精准医学第52页案例：氯吡格雷与心血管事件基因型临床意义和用药指南PM：*2/*2, *2/*3, *3/*3（2-15%） 血小板抑制作用显著降低，心血管事件风险显著增大，需换药（普拉格蕾、替格瑞洛）IM：*1/*2, *1/*3, *2/*17（18-

38、45%） 血小板抑制作用降低，心血管事件风险增大，需换药（普拉格蕾、替格瑞洛）EM：*1/*1（35-50%） 血小板抑制作用正常，使用正常剂量UM：*1/*17, *17/*17（5-30%） 血小板抑制作用增强，出血风险增大，可使用正常剂量，需严密关注ADRPGX机制：氯吡格雷是一个血小板聚集抑制剂。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体结合，抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经CYP2C19代谢转化为活性代谢产物才能抑制血小板聚集。Clinical pharmacology & Therapeutics | VOLUME 94 NUMBER 3 | SEPTEMBER 临床药理学个体化药物治疗与精准医学第53页第一阶段：基因型预测起始剂量CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂量(mg /天)53.753.753.752.52.52.51.251.25案例：华法林