RA(医师协会重庆继教)

1、类风湿关节炎早期诊断与治疗方勇飞第三军医大学西南医院风湿病中心2010年12月10日类风湿关节炎(rheumatoid arthritisRA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。主要表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。概 述病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。女性多发，男女患病比例约1:3。可发生于任何年龄，以3050岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0.2-0.4。骶髂关节髋关节颞颌关节颈椎小关节胸锁关节肩关节肘关节腕关节掌指关节近端指间关节膝关节跖趾关节踝关节跟距关节跖跗关节早

2、期常累及的关节晚期可累及的关节关节受累表现Symmetrical synovitis: Wrist, MCP, PIP, Ankle，Knee经典RA手： 天鹅颈 、钮孔花、槌状畸形梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形不断进展加重爪形趾，腓侧偏斜 踇外翻畸形、仰趾畸形Bakers cyst腘窝囊肿关节外表现RA病程特点: 起病与病程60-70%10%30%RA 病情进程特征Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881886.Severity (arbitrary units)0Duration of Disease (years)510152

3、02530InflammationDisabilityRadiographsRA临床表现谱疾病进展关节外表现轻度症状疼痛晨僵多滑膜炎功能受限全身症状疲劳不适发热继发性纤维肌痛抑郁结节间质性肺疾病干燥综合征重度发病率& 病死率功能受损疼痛残疾合并症并发症外科手术住院治疗死亡软组织肿胀骨量减少间隙狭窄关节破坏关节强直关节畸形中度Onset诊治程序是否为滑膜炎建立诊断确定程度和预后确定治疗方案目标治疗判断思路1. 临床表现及体征为主 受累关节（腕、PIP、MCP、肘、颞颌） 晨僵、皮下结节、全身表现2. 辅助化验为辅 常规检查：血常规、肝肾功等 炎性指标：ESR、CRP等 自身抗体：RF、APF、A

4、KA、P68、CCP抗体等 遗传标记： HLA-DR4/DR1等3. 辅助检查为重要补充 X线、关节超声、关节核磁、核素扫描等血清学早期诊断：自身抗体1956年 RF1964年 APF 1979年 AKA1989年 抗RA33抗体1993年 APF和AKA的靶抗原为filaggrin1994年 抗Sa抗体1998年 AFA（抗filaggrin抗体）2000年 抗CCP（抗环瓜氨酸肽抗体）ELISA检测抗CCP抗体抗CCP抗体对RA的敏感性是46.6%,抗CCP抗体对RA的特异性是96.6%抗CCP抗体与APF、AKA、HLA- DR4相关，它的出现与病情严重及预后不良有关。抗CCP抗体、AP

5、F、AKA不完全重叠，可以互相补充。CCP抗体对318例未分化关节炎的预示性 符合ACR RA 诊断标准（%） 一年后 二年后 三年后CCP（+）57(83)62(90) 64(93)（n=69）CCP（-）46(18)60(24)63(25)（n=249）ACR 2004. 50:709五种自身抗体对RA诊断价值分析 抗 体 特异性 % 敏感性 %抗CCP抗体 96.63 46.60APF 91.57 48.67抗Sa抗体 91.55 36.68 AKA 89.01 44.131:32 RF 72.43 61.931:64 RF 80.25 51.381:128RF 90.53 32.57其

6、他RA血清学指标抗Sa抗体：免疫印迹法检测，质量不稳定，有研究证实其属于“CCP”家族。抗RA33/36抗体：免疫印迹法检测，不特异，稳定性差。RF：特异性较差RA的影像学诊断普通X线超声 明确关节积液，滑膜炎症。CT 显示骨侵蚀、破坏、死骨超声：滑膜炎Cuomo, G. et al. Rheumatology 2009 48:1414-1417; doi:10.1093/rheumatology/kep250早期发现骨赘RA的影像学诊断MRI 对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度放射性核素显像 99mTc标记人IgG的显像能显

7、示早期滑膜炎早期RA关节X线及MRI表现MRI监测病情发展发病时1年后放射性核素显像诊治程序是否为滑膜炎建立诊断确定程度和预后确定治疗方案目标治疗RA的ARA1987年分类标准晨僵1h/日 6W 三个以上关节肿 6W腕、掌指及近端关节肿 6W对称性关节肿 6W皮下结节X线改变RF阳性（1/32 ）对RA早期诊断的关注现分类标准不能实现早期诊断（仅适用于临床试验的统一）RA进展快，致残致死率高有一个治疗机会窗口（起病3个月内）可控制性（完全缓解）治疗总是延迟早期RA的概念6个月 10 至少一个为小关节5血清学抗体检测 (0-3) RF或抗CCP均阴性0 RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2 RF或

8、抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间 (0-1) 6周0 6周1急性期反应物 (0-1) CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年RA诊断标准2009RA分类标准同ACR87标准的区别排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件诊断RA必备的条件关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛）、超声、MRI排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）其他注意事项：受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌关节和第一跖趾关节中大关节指

9、肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指掌指关节（MCPJ)、近端指间关节（PIPJ）、第一指间关节（1st IP） 、跖趾关节2-5 （MTPJ 2-5） 、腕关节鉴别诊断：常见关节炎的特点鉴别项目RAOAASReAJRAPsAEntA发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累 小关节 对称性 晨僵时间骶髂关节炎 X线 对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病RFHLA-B27青中年1:3慢100%对称长可有30%可见有关+中老年1:11.5慢不定不定短403:1慢25%非对称有100%对称30%10%有关+409:1急90%非对称70%不对称30%10%常见有关+161:1 1.3不定90%不

10、定可有50%不定20%少见不常见可能+青中年1:1不定95%非对称可有20%不对称偶尔少见100%无关+青中年1:1慢70%非对称 3.2 且 5.1 5.1简化的疾病活动度指标(SDAI)0.1-86.0 11 11 且26 26临床疾病活动度指标(CDAI) 0-76 10 10 且 22 22RA疾病活动度指标(RADAI) 0-10 4.9#患者活动评分(PAS）或PASII0-10 5.3常规患者评估指标数据(RAPID)030 12Saag KG, et al. Arthritis Rheum(Arthritis Care & Research).2008;59:762-4.影响预

11、后的重要评估指标为合理选择治疗方案，临床医师在做出治疗决策时应该考虑这些预后不良的因素功能障碍（如HAQ残疾指数）关节外表现（如类风湿结节、血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）血清中自身抗体（RF和/或CCP）和HLA-DRlDR4是否阳性影像学骨侵蚀诊治程序是否为滑膜炎建立诊断确定程度和预后确定治疗方案目标治疗RA的治疗原则 早期治疗：有效治疗的窗口期 联合用药 方案个体化 功能锻炼 病人教育治疗时机: 越早越好RA需要早治疗Juan Aken et al Ann Rheum Dis 2004; 63:274-279平均SHARP评分月012362448024681012早治疗 n97，

12、 SSZ或CQ延缓5个月治疗 n109，NSAIDs6个月类风湿关节炎药物治疗NSAIDs肾上腺糖皮质激素改变病程药(DMARDs)生物制剂的靶向治疗(targeted therapy)其它NSAIDs作用机制 COX的进展 20世纪90年代初：COX包括COX1及COX2常用于治疗关节炎的NSAIDs分类英文每日总剂（mg）每次剂量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 双氯芬酸

13、diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类 依托度酸 etodolac8.3 400-1000 400-1000 1常用于治疗关节炎的NSAIDs分类 英文每日总剂量（mg)每次剂量（mg)半衰期（h)次/d 非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 m

14、eloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2 依托考昔 etoricoxib 22 120 120 1 NSAIDs的不良反应胃肠道肾毒性凝血障碍其他: 肝功能 过敏 心脑血管NSAIDs的使用注意注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；尽可能用最低有效量、短疗程；一般先选用一种NSAID。应用数日至1周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；对有消化性溃疡病史者，宜用选择性C

15、OX-2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂；老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAID；心血管高危人群应谨慎选用NSAID，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；肾功能不全者应慎用NSAIDs；注意血常规和肝肾功能的定期监测。NSAIDs的使用注意国际指南推荐处方NSAIDs时要平衡患者利益与危险因素.uk/download.aspx?o=289065Ann Rheum Dis published online 17Oct 2006;doi:10.1136/ard.2006.062091需要服用一种NSAID的OA或RA病人病人是否有胃肠道危险因素？使用传统NSAIDs，例如： Ibupr

16、ofen Naproxen Diclofenac病人是否有心血管危险因素？选择性COX-2抑制剂不能先于传统NSAIDs，在心血管疾病病人或在服用小剂量阿司匹林的心血管疾病病人中常规使用。慎重使用传统NSAIDs或选择性COX-2抑制剂病人是否有胃肠道危险因素？否是病人是否有心血管危险因素？否是优先选择传统NSAIDs，禁用选择性COX-2抑制剂病人是否有心血管危险因素？病人是否有心血管危险因素？否是选择传统NSAIDs胃肠保护剂（GPA）或选择性COX-2抑制剂糖皮质激素观念的转变:不主张用早期小剂量维持(2年)作用: 减轻炎症（减少炎症细胞聚集、白三烯及前列腺素产生、抑制IL-1、IL-6

17、和TNF-a分泌）适应症: 早期 RA(小剂量7.5 10mg /d)， RA合并血管炎等关节外表现（30mg/d）， 严重单关节炎（关节腔注射）慢作用药的概念及种类它是一组机制迥异，起效慢，停药后作用消失亦慢的一类药物氨甲喋呤硫唑嘌呤环磷酰胺青霉胺金制剂雷公藤环孢素A羟氯喹柳氮磺氨吡啶来氟米特骁悉反应停RA常用DMARDs用法（）200mg 2次/日1000mg 2-3次/日7.5-20mg每周20-10mg 1次/日25mg皮下注射每周2次3-8mg静注8周一次或3-5mg静注4周一次50-150mg/天26月13月12月412周数天12周数天4月23月HCQSASZMTXLEFEtane

18、rceptInfliximab+ MTXAZA维持量起效时间RA常用DMARDs用法（二）250-750mg/天3mg 2次/日25-50mg肌注，2-4周一次100mg 2次/日2.5-4mg/kg/日每周一次，共12周36月46月36月13月24月3月青霉胺金 口服金 肌注环孢素金葡萄蛋白A 免疫吸附维持量起效时间应用慢作用药的目的及原则改善症状，控制病情发展，阻止不可逆的骨改变，保护关节功能，提高生活质量。早期诊断及应用慢作用药，治疗方案和用药剂量的个体化；风险疗效比；经济负担。联合用药原则 2-3种以上的二线药联合用药在不同环节阻断免疫反应联合用药副作用不相加因人而异选择联合药物的相加

19、MTX为基础，联合似疗效好SASPHCQLFTCSA生物制剂Xn？MTX以甲氨喋呤为配伍中心Xn: CTX， AZA，雷公藤，火把花根RA生物制剂靶向选择 T细胞 B细胞 TNF IL-1 IL-6植物药制剂1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙 常用剂量为600 mg，每日23次。对减轻 关节肿痛有效。其不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。3、青藤碱 2060 mg，饭前口服，每日3次，可减轻关节肿痛。主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等。RA的外科治疗滑膜切除术人工关节置换术其他软组织手术关

20、节融合术心理和康复治疗教育注重心理治疗治疗方案的选择和疗效评定应结合患者精神症状的改变 EULAR推荐治疗方案1 RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2 RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。 3 对于活动性RA患者， MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。4 如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、注射金等。5 未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。6 糖皮质激素可与其它DM

21、ARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7 生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。8 生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；9 当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。10 难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗。11 尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应

22、当采用早期强效的药物治疗策略。张文、赵岩. 中华内科杂志，201012 如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减 生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。13 如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。14 有预后不良因素存在的患者，应考虑MTX和生物制剂联合治疗。15 在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。张文、赵岩. 中华内科杂志，2010诊治程序是否为滑膜炎建立诊断确定程度和预后确定治疗方案目标治疗RA治疗的最终目标：诱导RA完全缓解美国FDA指

23、南中的定义 2缓解(无药缓解)： ACR缓解标准+无放射学损害的进展,并且 在不用药之下连续维持6个月完全临床缓解(用药缓解)： ACR缓解标准+无放射学损害的进展,并且 在用药之下维持6个月Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. /cber/gdlns/rheumcln.htm. 访问日期:2008-04-09美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）1无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵15分钟血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性2.4且3

24、.7高活动性 3.7临床缓解 1.6均值=3.1SD=1.2DAS在RA人群的高斯分布图ACR, Br J Rheumatol 1996DAS28、SDAI与CDAI之间一致性较好推荐7：在确定治疗方案时，除考虑疾病活动性评分外，还应当考虑患者骨结构改变和功能损害的情况应每年对患者进行X线检查，患者在达到预期的治疗目标，例如低度疾病活动度后，如果关节的损害依然在进展，则应考虑加强治疗MRI或超声等可用于判断关节损害程度的检查同样适用推荐8：达到预期的治疗目标后，应使患者在 随访中病情稳定在这一目标水平病情持续缓解有效地阻止关节进一步损害疾病活动度的反复变化可能再次导致骨质破坏的发生减少DMARD剂