骨生物力学与力学生物学上海

1、骨生物力学与 力学生物学2008年7月23日 上海1生物力学研究生物体中 力的作用机理早期的主要研究手段 与非生物体的力学研究手段相同2骨生物力学的发展研究层面 宏观微观 骨的微观结构 细胞与分子的力 学响应机制3骨生物力学的发展研究方法数字成像与图像处理技术计算机辅助分析仿真模拟4骨生物力学的发展应用研究 诱导因子骨组织工程研究体外力学环境的构建及研究机械应力5骨生物力学的发展研究内容 骨的基本力学性能 骨的力学生物学 力学机制与骨的发育、塑 形、重建和适应性的关系6力学生物学背景基本的生物学过程都是通过信号调控实现的信号是通过细胞对力的感知产生的 Roux假说 18957What 发生了什

2、么When 什么条件下发生Why 为什么发生细胞如何感受信号刺激机械力如何传导至组织内信号如何刺激细胞表达和分化力学生物学 Mechanobiology揭示箱子里的秘密Input: 机械力Output: 形态功能适应Processing8 机械力如何传导至组织内 细胞如何感受到信号刺激 信号如何刺激细胞的表达与分化研究内容 机械力刺激信号信号传导通路 细胞反应过程 力学生物学 Mechanobiology9Form follows function follows form生物力学关注后段 function follows form力学生物学关注前段 form follows function

3、10 刚体力学 线形黏液流体力学 线弹性固体力学是一种近似分析忽略了生物体与非生物体的本质差别早期生物力学研究手段11与非生物体有本质不同由特殊的高分子组成是一种高度组织化的生命系统具反馈、稳态和代谢机能具复杂的信息转换与贮存、遗传和适应性具自然选择和个体差异等特征 是传统的生物力学手段难以阐明的生物有机体力学稳态理论骨结构与应变间的反馈关系应变在生理范围内应变生理范围骨吸收 骨形成骨吸收 骨形成 骨重建骨吸收 骨形成 骨塑形12非生物体产生可以预测的应变生物体同时产生： 受力后 肌肉神经活动 细胞增殖、分化、凋亡、迁移 生理学、解剖学、组织学、生物化学改变难以用传统生物力学手段观察13力学生

4、物学 Mechanobiology研究重心：力学生物学机械力如何调控组织的形态和结构组织如何通过对力学刺激的反馈，生成并维持 其形态和结构，以适应环境改变从细胞分子层面揭示组织的力学响应机制一种逆向生物力学研究一个深入拓展的新兴研究领域14骨力学生物学骨发育过程 软骨内成骨 软骨细胞增殖 软骨细胞肥大 软骨基质矿化15软骨成骨过程的力学生物学力学作用 间隙性的流体静压力维持软骨性能，剪应力使软骨骨化成骨指数：流体静压力与剪应力综合作用结果最大剪应力最小静压力16力对骨发育的重要影响动态张力静态压缩微失重剪切力力软骨细胞增殖细胞活动减弱软骨矿化加速软骨矿化减弱软骨细胞对其周围的生物物理信号产生响

5、应，如渗透压力、流体静压、电能梯度和ph值软骨内的细胞包埋于基质中，力学负荷通过基质传递至细胞17软骨骨化受流体静压力与剪应力作用仿真研究OsteogenicIndex18软骨厚度与静压力负荷呈非线性关系厚软骨: 静压力负荷大薄软骨: 静压力近乎恒值不同层厚软骨的力学响应19厚软骨: 剪应力峰值位于距软骨表面1/3处薄软骨: 剪应力峰值位于软骨基底部不同层厚软骨的力学响应20不同层厚软骨的成骨变化厚软骨： 骨化位于距软骨表面40%软骨厚度处薄软骨: 骨化位于软骨下骨处21成骨变化力学响应22仿真结果证实骨化中心在软骨骺处HighMediumLowOsteogenicIndex23软骨矿化中机械

6、力的作用机制 软骨矿化 问题外力是如何传入到细胞层面上？是哪一种机械刺激引起了它们的反应？ 24骨塑形（bone modeling)皮质骨和松质骨的微观结构适应力学环境而成形和生长的过程 破骨细胞活化，继而发生骨吸收成骨细胞活化，继而发生骨生成25力学因素对骨塑形的作用力学因素通过骨吸收与骨形成的相互平衡来调整骨的形状、大小及有机组成 使骨骼结构朝有利于其承载负荷的方向优化生长26骨重建新骨替代旧骨 维持骨的力学性能，防止骨组织内的微损伤或微裂痕破骨细胞和成骨细胞相互作用骨形成与骨吸收的偶联过程 27骨重建机理nature versus nurture先天后天遗传因素与环境因素28骨重建中的力

7、学生物学骨重建中的细胞传导通路 微裂痕和微损伤 机械负荷破骨细胞增加沿主要负荷方向进行骨吸收 募集成骨细胞形成新骨29骨力学生物学力学因素参与了骨重建过程 骨重建随人体活动变化而进行 运动使骨量增加，运动防止骨量减少 老年骨质疏松、老年骨关节炎 30力学因素对骨重建的作用FEA:有限元分析； SED:应变能量密度31骨重建中的力学生物学问题 外力是通过何种途径引起局部破骨细胞活动的 ？ 骨形成与骨吸收 ，作用因素？ 生物学因素？生长因子潜在刺激了破骨细胞的形成？ 生物力学因素 ？局部应力集中启动成骨细胞（刺激骨形成信号）？ 32骨塑形与骨重建对骨强度和骨量的综合影响骨重建阈值 骨塑形阈值 显微

8、骨折阈值 骨折阈值3334骨的力学适应性骨能改变其结构以适应力学刺激骨可通过重建修复其结构性损伤 Wolff定律 35骨的力学适应性 Wolff原理： 骨以其最优结构适应机械应力临床应用：通过创建适宜于骨组织的力学和生物学环境， 恢复骨的功能骨适应性的力学生物学36骨适应性的力学生物学 骨与周期性应力(而非静态应力)相适应 应变对维持骨量和骨适应性有重要影响 应变是实现骨动态平衡的一个重要调控因素 骨细胞是骨内最重要的力学感受器，能感受应变 相关研究结论37骨适应性的力学生物学 延长对骨施加负荷的时间骨形成效应逐渐减缓即骨细胞对负荷的敏感性下降 暂停负荷 敏感性恢复38力学感受器 骨细胞骨适应

9、性的力学生物学 骨细胞的酶活动随骨承受的负荷而增加，增加程度与骨组织产生的应变成正比 Skerry 骨细胞可通过微小的流体剪应力感知到已钙化基质中的应变 Weinbam 骨细胞主要感应脉动流体Jacobs 39问题骨适应性的力学生物学 无法精确地预测骨对力学刺激的适应性反应 力学信号的传导通路、影响因素 力学刺激与骨适应性的关系40骨组织工程中的生物力学要具备一定的力学性能 稳定性 承载性能力学环境影响组织工程骨的形成与吸收如何在体外建立适合骨形成的力学条件组织工程化骨构建过程中的力学问题41骨组织工程中的力学调节因素与作用对离体培养的细胞加力 材料的力学性能提供生理相关的物理信号种子细胞生物

10、支架材料生物反应器42细胞加力装置可精确调控重复性好多种加力方式真空负压力弹性底被负压拉伸Flexcell plate1-5% 拉伸，持续12天Flexcell (Flexcell International, Hillsborough, NC)43骨细胞对力的反应不同分化阶段细胞在体内外均对力学刺激有高响应周期性压力可促进BMSC向软骨方向分化单轴周期性张应力可诱导BMSC的增殖分化，但可使骨钙素和AKP降低Sumanasinghe,2006周期性压力可促进BMSC向软骨方向分化44拉伸牵张应力对成骨细胞生长特性的影响未受力细胞受力细胞45成骨细胞增殖与拉伸应力的关系46机械牵张力对成骨细胞

11、成骨分化的影响参数: 1Hz, 24h, 6%变形率, sinus波形47流体剪切应力促使鼠BMSCs向成骨细胞分化 分泌骨桥蛋白(OPN)和钙基质 具有一定的量效关系 Holtorf对复合在钛网上的成骨细胞进行灌注培养 钙盐沉积随灌流速度增大而增多 Bancroft通过竞争性信号转导通路诱导干细胞向成骨细胞分化 Kapur48生物反应器搅拌式旋壁式灌注式49Critical-size Porous -TCP scaffoldH=30mm, =14mm 50剪切力生物反应器灌注确保载体中心营养供应促进细胞增殖分化目前仅用于小型载体流体作用机制 流动剪切 流动电压 化学转导51灌注型生物反应器解

12、决细胞在载体内 分布和营养供应促进细胞的增殖和分化522周 静态动态动态4周 静态53组织形态计量学01530456075902wk4wk1wk2wk4wk静态培养 动态培养组织占孔率(%)54细 胞 活 力55细 胞 增 殖5657Velocity within scaffoldFSS within scaffoldFSS within scaffoldAnalysis of Flow Shear Stress (FSS)58Initial FSS & Velocity Within Scaffold59Initial Velocity Within ScaffoldC2C3C1A1A2A3

13、B2B3B1A4B4C4D60Initial FSS Within ScaffoldC2C3C1A1A2A3B2B3B1A4B4C4D61SEM3ml/min 506ml/min 509ml/min 5062Histological investigation3ml/min 406ml/min 409ml/min 40633ml/min 1006ml/min 1009ml/min 100Histological investigation64推动功能性组织工程的发展对力学相关疾病(骨折、骨关节炎、骨质疏松等)的机理与防治提供指导发展更适宜、更安全的手段来促进骨量增加，降低骨折发生几率骨力学生物

14、学研究的 临床意义65骨科医生能为力学生物学的发展作些什么？当好一名学生做相关研究的追随者与参与者受益者 医生和患者66谢谢！67 固体与流体的混合物，兼具固体力学与流体力学性能软骨力学生物学型胶原网架蛋白聚糖组织间液软骨68 关节负荷、运动间隙性局部流体压力软骨内液体从基质中渗出 液体渗出仅发生在软骨表面层区域 原因：软骨下骨无渗透能力 周围软骨的流体压力与受压区形成压力梯度软 骨69软骨组织形态表浅层 Gliding Zone移行层 Transitional Zone放射层 Radial Zone钙化层 Calcified Zone70软骨内液体渗出，基质加强，细胞受压变形固体基质孔隙减小，降低渗透性，阻止下层液体渗出软骨不同层区的生物力学行为差异软骨受力71Compression strain软骨四个层区对局部应力的不同响应软骨组织形态的力学适应性72不同层区的流体静压关节接触应力由软骨基质承担流体静压有助于防止关节的过度磨损，减少固体基质的压力负荷73软骨表面滚动形成软骨表面的切向拉应变胶原纤维平行于软骨面排列软骨细胞外基质产生抗拉应变作用直接引起软骨细胞的形态与周围化学环境的变化关节运动74软骨组织形态的力学适应性中、深带（层）细胞承受流体静压力，较少应变细胞形态呈圆形合成粘多糖，型胶原表层细胞主要承受基质高渗压细胞形态