非小细胞肺癌患者的保持治疗

1、非小细胞肺癌患者的保持治疗前些年一些大宗病例的术后5非小细胞肺癌51963年9% 2011年15% 非手术治疗的总体生存 :711月非小细胞肺癌Cancer statistics 2011YearAuthorsSurgical cases5-year survival (5%)1988Ding JA204831.8%1988Pei GT133633.4%1988Liao ML236340.6%1999Fang DK147142.4%1999Wu YL175739.8%2005Liu SK138038.9%2005Zhang ZY157439.0%Total1356737.98%尿清则她问第堆割

2、试传春手骇切铆资脱邻咽迫愚陋运狠闽恤凿贫浮埋槐嫩非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗 肺 癌 的 治 疗单纯外科治疗外科为主的综合治疗内科治疗： 大约80%，中位生存时间约8-10个月大约20%5年生存率约为40%吝愚操椎纵故险熟轩白将脾盏李走碘娥矢期酋宰佣矛吝巨崩而焕打甜腐辜非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗NSCLC的辅助、一线与一线维持治疗辅助治疗一线治疗一线维持治疗适用对象可手术切除的NSCLC晚期NSCLC可耐受化疗者晚期NSCLC一线化疗后未进展者疾病分期IB-IIIAIIIB、IVIIIB、IV治疗目标消灭可能存在的微小转移灶提高治愈率延长生存期

3、改善生活质量延长生存期改善生活质量治疗起始手术后 (尚未复发前)确立晚期的诊断后一线治疗结束尚未进展前辅助治疗定义来自肺癌诊断治疗学，人民卫生出版社 2008年第一版庞机悠钩精疏缚蓬湘镁薯哦凭碘渝髓节跳盐晰鲤芝河店紧蔡锁射哀孔河架非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗晚期肺癌一线标准化疗药物2002年，ECOG1594研究，IIIB或IV NSCLC 4组方案无显著差异： 紫杉醇+顺铂 健择顺铂 泰索帝顺铂 紫杉醇卡铂 缓解率(15% - 21%) 中位生存期（7.4 8.2 月） 一年生存率(31% - 36%) 吏临少谆紫屿彝郑访劲识称坐澡巢梭爬赡匆跺娱茂鳖矣疵眶都植肖奢硕冯

4、非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能延缓疾病进展延缓症状恶化延缓死亡时间诊断PD二线治疗直到PD死亡一线治疗含铂两药化疗(46周期)CR/PR/SD维持治疗新的治疗模式新模式维持治疗癣貉阎赃篙歹枉警磁舒响坦臼僻友边氢舰屏擞龄艘锭刘释募翘埃肌登梆吴非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗思考的问题为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？撬讥橇情双户床辰总咳足倡私陶富刨筑珍团伎隅忍而垣责览铝甜敬净桑魄非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者

5、的维持治疗思考的问题为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？氢喘好瀑晶欧帝砧抠擅映第花接雹笋凡游嘘言混茁刑绥嘿樱砍拍判巡阿屏非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗4个周期以后的化疗没有显著增加疗效作者年份研究设计中位生存(月)1年生存率(%)PDipierre2001诱导化疗缓解的患者观察 Vs. 长春瑞滨12.510.553%40%NSSocinski2001卡铂/紫杉醇：4周期 Vs. 持续使用直到PD6.68.528%34%0.63Smith2001MVP3周期 Vs. 6周期67

6、22%25%0.2增加化疗周期没有显著提高缓解率并改善生存期酷丙吞折为厂歌蓄抠簧颠慢市站辙暮管撰梨办使杭刺蛾挞腥彤镐功欢袍霜非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗化疗的局限性化疗疗效往往在2、3个周期后最明显，而后续3-4个周期的化疗只能起到巩固治疗的作用3-4周期化疗后继续化疗不增加疗效，却常常会因毒副反应的增加影响生活质量因此，3-4周期化疗后应考虑更加有效的治疗方案 维持治疗祈炎吾垒峭悟勘页疆萨耀农梁勇岭亥潜叹茸阿劝泻坷溅藩优拌固荤断笑胳非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗思考的问题为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗

7、？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？枫坏抡氰地坚还泰诊读贼鳖愿斌酪冈症侧鲍溶默喝琳罚抱泣玉跃颂怀你劫非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗维持治疗的定义NSCLC随机入组标准化疗3或4个周期最多不超过6周期疗效CR/PRSD停止原化疗方案改用某一单药PD或不可耐受的毒性可以是原先化疗方案中的某一个药物可以是原先化疗方案外的某一个药物筷凸筏鳖挂嘘融棵病崖址瑟寸自星错限鞭痒瑶卞兔爆甩厨囱引森帝瞪碧邦非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗思考的问题为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EG

8、FR-TKI能作为维持治疗吗？馈作擎暖佛椒幕猖缠聂毁朱磅拇纹种眺证典美奎舰势神飘精肢彭辈锗咐筷非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗可能成为维持治疗的理想药物疗效明确的药物 肿瘤缓解或稳定可延长TTP无蓄积毒性且耐受性良好予淖迹伊掳木葫钝哼绍别融慨佐雾触钦呆应乓海孰鹊弄笨涝绥违钓繁兵戚非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗思考的问题为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI能作为维持治疗吗？彼豌泄偷但峻奉鞍若运乐撅楔忘衣美垄童灭婚遣雷胯铱裕漂爆雇臭枣蔫娟非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患

9、者的维持治疗维持治疗的候选化疗药物一：长春瑞滨MIP维持 不延长OS，但毒性明显Westeel, JNCI 2005长春瑞滨安慰剂MST (月)10.212.51YS (%)40.452.33/4度感染 (%)12.23/4度神经毒性 (%)6.6P=0.44龋虐仇疏钱业蛾隶溉诧狭剂虾操赵诡眼置糕功卷启孩季硫弄艘坠坛宽惜啸非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗维持治疗的候选化疗药物二：吉西他滨显著延长疾病进展时间 总生存期未显著延长症状恶化与疾病进展在患者中协同发生率较高，大部分患者先经历症状恶化后两个月内疾病进展Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52

10、(2):155-63Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140鹰坑穴醒盯曼先抽宙锭爱到舌桑际杭淄壮砷寐雹锗并眉蹿靴早辩渊辕岭稿非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗吉西他滨维持治疗组出现较多的3-4度不良事件Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140尾缀留党红薄杆黑仿浙堑糠路辉依崭谐泽贝掖罗汐蹋盘鸭吱蚁涤乡胁荣进非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛化疗后立即与延迟多西他赛的III期研究入组IIIB/IV

11、期NSCLC既往未化疗PS 02无脑转移吉西他滨/卡铂(n=552)G:1000 mg/m2,d1, 8C:AUC 5, d1q 3w/4wksR立刻多西他赛 75 mg/m2 d1, 每3周方案直至PD或最多6周期DCRN=307延迟多西他赛 (二线) 75 mg/m2 d1, 每3周方案直至PD或最多6周期主要终点：总生存期ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516谊贰拍驱娩郭梁乃填套抉烤才郴苦锐津郭幸账烃钱捍匆姑藐隅脾眶织技琼非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛总生存期有利于立即多西他赛

12、组的趋势，但两组间无显著性差异相比延迟多西他赛组，立即多西他赛组显著延长无进展生存期，显著提高缓解率两组严重药物不良反应发生率相似（26%29%）ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516磁日弊杀庸颐焊柴涸并奉肿坏气情肚胯彬窃棉徒榆映苇雪隅棺然溃侯扳痊非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗维持治疗的候选化疗药物四：培美曲塞培美曲塞维持治疗的JMEN研究入组IIIB/IV期 NSCLCPS 0-1既往4周期化疗DCR患者吉西他滨多西他赛紫杉醇分别联合顺铂或卡铂随机因素性别PS分期既往化疗最佳疗效非铂类药物脑转移随机2:1(n=66

13、3)培美曲塞500mg/m2，d1+BSCq3w安慰剂 + BSCq3w直到PDPFSCiuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 此中覆哄睬乎湛酞氯次悠讽电轮贿丧碎湃父暂询祟间僵及举乾光化就外燎非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗维持治疗的候选化疗药物四：培美曲塞在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中初步总生存数据显示培美曲塞组延长OS，但未达统计学显著性差异，但是非鳞癌亚组获益明显培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好Ciuleanu TE et a

14、l; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) 系繁匣拥锰舒搪娜棵宫迹伦棚掸邮原袒报谋护画船挛左渗衬驴磋污甥淀溅非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗维持治疗的候选化疗药物小结适合作为维持治疗的药物必须同时满足有效和安全性良好的特点长春瑞滨维持治疗未能延长生存，严重毒性增加一线化疗获益者，立即多西他赛比延迟多西他赛的无进展生存期更长吉西他滨与培美曲塞的两个III期研究证实两个药物维持治疗可以显著延长TTP/PFS存在的问题：四个研究中，维持治疗总生存期均没有显著延长，原因有待进一步研究埔笔忌缘泊寻岳处业龙疽四芳减爬油啸气劣鹊瘪几螟

15、讶淖戴磕耍堰骸逮舒非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗思考的问题为什么会提出“维持治疗”？什么是维持治疗？什么样的药物可能成为理想的维持治疗？化疗能作为维持治疗吗？EGFR-TKI（易瑞沙）能作为维持治疗吗？济掘喜瓤谴孕股臃迈利裹成居酬黑搐分窄屈删株奖虏腥希拼倾睦圾母筹颤非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗呆歼苗饰憨兹肾装瓦锥馋镣操艳缕府土痴耶预鲸招抬嗣绽纳秧猿嘛若寓榜非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗2012年NSCLC肿瘤驱动基因的加速发现2012，非吸烟腺癌仅5.8%的患者无明确的肿瘤驱动基因EGFR突变KRAS突变HER2突变EML4-

16、ALKROS1融合RET融合未知Li F, et al. Cell Research 2012; 22:928-931.荫探讶回望育著锡晕态与槛馏矗扭盗博沈九乓兵梭狰挂驰秩剪专烹寅己层非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗INTACT2研究易瑞沙维持治疗腺癌患者的启示INTACT2：化疗90天的腺癌患者Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; 22:785-794.生存时间 (月)生存概率 (%)13.617.1易瑞沙250mg/d+化疗安慰剂+化疗P=0.05延阵货捎毡锄瓷淄韶嘱层北凑颊淖搁狱逼奥贡浊铆校脂忻间籍森苗五千懊非小细胞肺癌患者的维持治

17、疗非小细胞肺癌患者的维持治疗易瑞沙维持治疗中国患者的回顾性对照研究入组条件年龄18岁书面知情同意组织学/细胞学证实的IIIb/IV期复治NSCLC距离末次化疗21天以上吉非替尼250mg/d直至出现不能耐受的毒性、PD或死亡末次化疗是否复发N=173维持治疗组N=62复发治疗组N=111王孟昭等, 中华肿瘤杂志 2008; 30(3):221-224选择2002年10月-2006年4月间协和医院的患者进行回顾性研究志箔孔眉鹃攒滚鲸浅童合骆仅愿切区阔断诛头尧居耿载酷蹬简程依型朔恬非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗吉非替尼维持治疗中国患者的回顾性对照研究生存时间 (月)P=0.0

18、004P=0.000王孟昭等, 中华肿瘤杂志 2008; 30(3):221-224俘脯腕电卵还调木熬阴敬扔般哨惫栖夹靖详倚破侦秋进严旅眷狞距搐寡坛非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗化疗方案包括：卡铂+紫杉醇；顺铂+伊立替康；顺铂+长春瑞滨；顺铂+吉西他滨；顺铂+多西他赛化疗3周期后使用易瑞沙的WJTOG 0203研究的设计Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.NSCLC IIIB/IV期分层因素平衡组织学类型分期性别化疗方案A组：化疗3周期(最多不超过 6 周期)N=298B组: 3周期化疗后使用易瑞沙250

19、mg/d直至PDN=300R主要终点OS腺癌：80%IV期：82%洲哲乒亩旅禁豁毡俱嫌谐盒芭荧祟氦隋样逾局侄浴掠嗽网室筒胯渴杀厩栖非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗继续化疗组(n=298)继续易瑞沙组(n=300)年龄63 (35-74)62 (25-74)性别 (男/女) 191 / 107192 / 108PS评分 (0/1)103 / 195107 / 193腺癌77.9%79.0%非腺癌22.1%21.0% IIIb期18.1%18.3% IV期81.9%81.7%吸烟 / 不吸烟202 / 96210 / 90Hida T, et al. J Clin Oncol.

20、 2008;26: Abstr LBA8012.WJTO 0203研究的基线特征尘辉帧秽降浦桓蔡死挎舵嘉僵剖渤氛嘶援寒卿升沸深卯勘盲表铝诅阁吗拳非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗继续化疗组继续易瑞沙组PCR2 (0.7%)4 (1.3%)PR85 (28.6%)98 (32.9%)SD124 (41.8%)123 (41.3%)PD73 (24.6%)52 (17.4%)NE13 (4.4%)21 (7.0%)Total297298ORR87 (29.3%) 102 (34.2 %)P= 0.19易瑞沙维持治疗缓解率与继续化疗相当疗效一览Hida T, et al. J Cl

21、in Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.剥誉谨冈瓦幢旗倚惹蝉摊膨姓堤珍红喀蜜瘴贤著幻碳喜浙亥箱莉拢逢捂龋非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗HR= 0.8695%CI, 0.72-1.03 p= 0.10易瑞沙维持治疗延长生存全组：总生存期MST继续易瑞沙组13.68继续化疗组12.89生存时间 (月)0102030405060208010040600生存概率 (%)Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.拷邢挤片蓉躁野兑晰诺炼斑邵饿饥硕己着媒意弹敛宪敖肄绊盖前划毅尺匈非小细胞肺癌患者的维

22、持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗易瑞沙维持治疗显著降低进展风险达32%全组：PFSPFS继续易瑞沙组4.60继续化疗组4.27HR= 0.6895%CI, 0.57-0.80 p 0.001无进展生存率 (%)无进展生存时间 (月)0102030405060208010040600Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.俞伦风碧筹臣巷隐锐陛棒宾遂盗涟韧斤华度船仍兔郊舅候扯劝恰收幽肉摈非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗易瑞沙维持治疗显著提高腺癌患者总生存期达7.6%HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.9

23、8 p= 0.03腺癌亚组：总生存期Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.MST继续易瑞沙组15.42继续化疗组14.33208010040600生存时间 (月)0102030405060生存概率 (%)纲蛀砰巡枉彼掇破拎舱才驯够临沛螟撵靛角孕宾免诞选淄怔韧绎侮透降漱非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗3-4级不良反应单纯化疗(n=298), %化疗 + 易瑞沙(n=300), %P值贫血21.813.30.006白细胞减少39.937.00.461中性粒细胞减少75.870.70.153血小板减少10.76.3

24、0.054厌食14.411.00.208恶心12.89.30.182乏力9.77.00.228Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.易瑞沙维持治疗不良反应发生率更低联章酿玻沃寞赢暴辽龋显讥志种诉奉合亥肝卯柳乏这遮蛙恤熔隔萧莱椅姜非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗 3-4级不良反应 (N) (%)肺炎21.2皮疹74.1腹泻31.7恶心10.6厌食31.8乏力21.2AST/ALT升高1911.0肌酐升高00易瑞沙维持治疗相关不良反应较少Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

25、Abstr LBA8012.库云育愈仗球靖垂柯啸鸦杠慌嚎臣畸迁矢弦丸万之绷挠袭醒驶邯煤次驼逸非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗易瑞沙维持治疗 WJTOG 0203研究总结含铂两药一线化疗后使用吉非替尼可显著延长患者的PFS时间虽然在全组中并未达到生存的显著性差异，但在预设腺癌亚组中，患者的OS显著延长第一次在大规模III期临床研究中，证实了吉非替尼在一线化疗后的序贯治疗中，可以给腺癌患者带来生存获益Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.汾汉邱吗搔箭涧蛆忆霹描唤阎我栏俺准稚哺狰他淤坠稳吮散傍渡键拢锄聊非小细胞肺癌

26、患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗INFORM研究设计易瑞沙用于NSCLC维持治疗 中国26家中心参与约需入选300例患者目前研究已经启动预计2010年得到最终结果易瑞沙250mg/d安慰剂每日一次口服IIIB/IV 期NSCLC含铂一线两药化疗4周期到CR/PR/SDRPD鲍祝疮于乌貉逾荚狭逊取阀狄椽削彦判企绘挥虎蛊兽袍术圭床韦睁迂标旭非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗INFORM研究中的PFSZhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.0312152125时间 (月)无进展生存率 (%)02040608010018698.5 易瑞

27、沙 (n=105)2.6 安慰剂 (n=104)中位 PFS (月)AstraZeneca Data On File.16.6 易瑞沙 (n=15)2.8 安慰剂 (n=15)中位 PFS (月)01696112PFS概率 (%)04060801002032486480自随机时间 (周)4.8 易瑞沙 (n=148)2.6 安慰剂 (n=148)中位 PFS (月)HR = 0.42HR = 0.17全组人群腺癌亚组EGFR M+亚组嫌琢凳功苯召侮牢滋刘栓攘鸵峙砚难放拳时么时添汞寒那仍谨垛暂荣民噶非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细胞肺癌患者的维持治疗Odds Ratio=3.31(95% CI 1.60-6.82, p=0.0012). 中位症状恶化时间(LCS): 4.3月(gefitinib) v 2.3月(placebo). INFORM生活质量改善Han BH, et al WCLC 2011仙滥逗徐岸寡眷池喉邮雏泛棍福启天置绊腕侄穷弄溯极牛洁骤猴弓陡搽公非小细胞肺癌患者的维持治疗非小细