6合班大三上药理学钙拮抗药

1、钙通道阻滞药 Calcium Channel BlockersP185离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。一、离子通道的特性1. 离子选择性：2. 门控特性：二、离子通道的分类1.电压门控离子通道（voltage gated channels）：即膜电压变化激活的离子通道。2.配体门控离子通道（ligand gatedion channels）：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。3.机械门控性离子通道（mechanically gatedion chan

2、nels）二、离子通道的分类1.钠离子通道2.钙离子通道3.钾离子通道4.氯离子通道钙通道（calcium channels）在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚型的电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。几种电压依赖性钙通道亚型特性亚型 存在部位 钙电流特性 阻滞剂 L 肌肉，神经 作用持续时间长，激活电压高、电导较大 维拉帕米，DHPs，Cd2+ T 心脏，神经 作用持续时间短，电导小，激

3、活电压低且迅速失活 氟桂嗪，sFTX，Ni2+ N 神经 作用持续时间短，激活电压高 -CTX-GVIA，Cd2+ P 小脑浦氏细胞 作用持续时间长，激活电压高 -CTX-MVIIC，-Aga-IVA Q 小脑颗粒细胞 R 神经 注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；-CTX：-芋螺毒素；Aga-IVA：一种蜘蛛毒素离子通道的生理功能（一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联（三）调节血管平滑肌的舒缩活动（四）参与细胞跨膜信号转导过程（五）维持细胞正常形态和功能完整性概念：钙通道阻滞药，又称钙拮抗药，是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流

4、，降低细胞内Ca2+浓度的药物。钙离子的生理意义：（1）心脏起搏；（2）心肌细胞和骨骼肌以及血管平 滑肌的兴奋-收缩耦联；（3）神经递质的释放；（4）腺体分泌；（5）基因表达Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应 组织细胞 细胞过程 钙拮抗药的效应 窦房结、房室结 除极 抑制窦房结起搏，抑房室结传导 心脏工作肌 除极, 收缩 抑制动作电位2相，降低收缩性 动脉(冠状,外周) 收缩 降低外周阻力，解冠脉痉缩， 降肺动脉阻力 静脉 收缩 减少静脉回流 支气管,胃肠道, 收缩 缓解哮喘, 食管痉挛, 胆绞痛, 痛经泌尿道,子宫 缓解输尿管, 膀胱疼痛 平滑肌 胰腺,脑垂体, 分泌 减少胰岛素，垂体激

5、素，肾上腺髓质 儿茶酚胺的分泌唾液腺,泪腺,胃黏膜 分泌 减少唾液,泪,胃液的分泌肥大细胞 组胺释放 抑制脱颗粒多形核白细胞 运动, 释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活血小板 聚集, 收缩, 胞排 抑制血小板的激活神经细胞 递质释放 减少递质释放钙离子通道的类型：电压依赖性钙通道： L型、 T型、 N型、 P型、Q型、R型受体调控性钙通道由于化学性质和结构不同，对器官组织的选择性也不同，有多种分类方法：一、钙通道阻滞药的分类1. 1987年WHO分类： 类：维拉帕米 选择性钙通道 类：硝苯地平 阻滞药 类：地尔硫类 类：氟桂嗪类 非选择性钙通道 类：普尼拉明类 阻滞药 类：其他 2. 1992国

6、际药理学联合会分类：类：选择性作用于L型钙通道的药物a类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平b类 地尔硫类：地尔硫c类 苯烷胺类：维拉帕米d类 粉防己碱类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物（1）作用于T型钙通道：米贝地尔；（2）作用于N型钙通道：conotoxin（3）作用于P型钙通道：某些蜘蛛毒素类：非选择性钙通道调节药主要有双苯烷胺类及普尼拉明、苄普地尔、氟桂嗪等3. 按应用的时间和先后，分为三代：第一代：维拉帕米、地尔硫、硝苯地平第二代：非洛地平、尼群地平、尼莫地平等；第三代：普尼地平、氨氯地平等二、钙通道阻滞药的作用方式1通道的机能状态与药物的理化性质 静止态: 通道关闭, 但可被激

7、活； 激活态: 通道开放, Ca2+转运; 维拉帕米, 地尔硫具有亲水分子降低开放速率失活态: 通道关闭,不能被激活。 硝苯地平：具有疏水分子延长失活时间 Nif失活态(d=1, f=0) 细胞膜外侧 细胞膜内侧静止态 (d=0, f=1) 电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统去极化复极化(复活) (失活） Ca2+激活态(d=1,f=1)Ver2频率依赖性： 维拉帕米, 地尔硫： 频率依赖性: 通道开放越频繁, 阻滞作用越强 对房室结作用占优势 对心脏选择性高； 硝苯地平： 电位依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强 扩血管作用占优势 对血管选择性高。三、钙通道阻滞药的药理作用和临床应用药 理

8、 作 用1. 对心肌的作用（1）负性肌力作用 使心肌细胞内Ca2+量减少而呈现，可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，使心肌兴奋收缩脱耦联，降低心肌耗氧量； 在整体动物中由于舒张血管平滑肌降低血压，使交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用，硝苯地平最为明显；（2）负性频率和负性传导作用 窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起，钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，降低窦房结的自律性而减慢心率，故可用于治疗室上性心动过速三种钙拮抗药心血管效应比较表 效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0

9、 5 4 舒张血管作用 5 4 30-5 指作用强度由弱到强的程度2. 对平滑肌的作用（1）血管平滑肌 能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，故可用于心绞痛的治疗； 脑血管也较敏感，尼莫地平作用较强能舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病；（2）其他平滑肌支气管平滑肌 松弛较大剂量可松弛胃肠道、输尿管、子宫平滑肌 3. 抗动脉粥样硬化作用（1） 减少Ca2+内流，减轻了Ca2+超载造成的动脉壁损害；（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性；（3）抑制脂质过氧化，保护

10、内皮细胞（4）硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶及胆固醇酯的水解活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平；4. 对红细胞和血小板结构与功能的影响（1）对红细胞影响 增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性：红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降；红细胞膜有受体调控和电压调控的钙通道， 钙泵是红细胞主要的钙排出途径，细胞能量代谢障碍，钙泵活动降低，细胞内Ca2+增加，超量Ca2+使ATP合成减少，分解增加，形成恶性循环（2）对血小板活化的抑制作用血小板膜Ca2+的转运受钙通道、钙泵和Na+ 、 Ca2+交换泵的调节；血小板被激活后，钙通道开放， Ca2+浓度增高，肌动蛋白收缩

11、，膜受体暴露；钙通道阻滞药减少Ca2+内流，抑制血小板聚集与活性产物的合成释放；促进膜磷脂合成，稳定溶酶体膜5. 对肾脏功能的影响 钙通道阻滞药舒张血管降低血压的作用不伴有水钠潴留。二氢吡啶类药物在降低血压的同时，能明显增加肾血流，但对肾小球滤过作用影响小； 在伴有肾功能障碍的高血压和心功能不全的治疗中有重要意义体内过程生物利用度都较低临 床 应 用1. 高血压 二氢吡啶类如硝苯地平等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压患者，长期用药后使外周阻力和肺循环阻力均下降，降低肺循环阻力作用适合于并发心性哮喘的高血压危象患者，维拉帕米和地尔硫可用于轻度和中度高血压。临床应用时应根据病情选用药物：兼

12、有冠心病硝苯地平伴有脑血管病尼莫地平伴有快速型心律失常维拉帕米药物联用：与受体阻断药联用，可消除硝苯地平因扩张血管作用所产生的反射性心动过速。与利尿药联用，可消除扩血管药可能引起的水钠潴留，并加强其降压效果2. 心绞痛（1）变异型心绞痛：由冠状动脉痉挛所引起，硝苯地平疗效最佳；（2）稳定型心绞痛：常见于冠状动脉粥样硬化患者，钙拮抗药通过舒张冠脉，减慢心率，降低血压及心收缩性而发挥治疗效果；（3）不稳定型心绞痛：由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所致，维拉帕米和地尔硫疗效较好，硝苯地平宜与-受体阻断药合用3. 心律失常室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果；4. 脑血管疾

13、病：短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞； 外周血管痉挛性疾病； 5. 其他 预防动脉粥样硬化； 支气管哮喘、偏头痛不 良 反 应一般不良反应 颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。 颅内高压慎用 严重不良反应 低血压、心动过缓和房室传导阻滞及心功能抑制 高血压伴慢性心功能不全者慎用注意本类药致肾素活性（与受体联合）硝苯地平可能踝部水肿（与利尿药联合）二氢吡啶类反射性心率，伴有缺血性心脏病的高血压慎用（加剧缺血）。二氢吡啶类降低高血压患者对胰岛素的敏感性，一般来讲，不用于高血压伴糖尿病患者常用钙拮抗药一、选择性作用于血管的钙拮抗药 代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等硝苯地平（nifedipi

14、ne）1. 药理作用扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快，心收缩力加强。抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。2.临床应用 主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。3.不良反应 头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等 氨氯地平（amlodipine） 主要特点 1. 起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为36小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受.3. 促进缓激肽中介的NO形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的NO含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。 4. 临床用于高血压、各型心绞痛和慢性心功能不全。 尼莫地平（nimodipine）主要特点 脂溶性高，能很快透过血脑屏障。 有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。 临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。二、减慢心率的钙拮抗药维拉帕米（verapamil）及地尔硫1.两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有