医学免疫学课件：免疫治疗

1、免疫治疗Immunotherapy引言免疫治疗（immunotherapy）：针对机体异常的免疫功能，根据免疫学原理，利用物理、化学和生物学的手段人为地增强或抑制机体的免疫功能，达到治疗疾病目的的措施。狭义的免疫治疗特指应用免疫系统的细胞、分子和基因用于感染、自身免疫病、肿瘤和移植物抗宿主（GVHD）的治疗以及预防器官排斥反应。Immunotherapy2内容免疫治疗的分类抗体为基础的免疫治疗抗原为基础的免疫治疗细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞为基础的免疫治疗免疫调节剂Immunotherapy3内容免疫治疗的分类抗体为基础的免疫治疗抗原为基础的免疫治疗细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗

2、细胞为基础的免疫治疗免疫调节剂Immunotherapy4免疫治疗的分类对免疫应答水平的影响1、免疫增强疗法（immune enhance therapy），也称为免疫调节治疗（immunomodulatory therapy）主要用于治疗感染、肿瘤、免疫缺陷等免疫功能低下相关疾病，其使用因子也称为免疫调节剂（immunomodulator），包括使用非特异性免疫增强剂、疫苗、抗体、过继免疫细胞、细胞因子等。2、免疫抑制疗法（immunosuppressive therapy）以抑制机体免疫应答水平为主要目的，主要用于治疗由于免疫功能亢进引起的疾病，包括过敏、自身免疫性疾病、移植排斥、炎症等。

3、免疫抑制疗法使用的制剂包括非特异性免疫抑制剂、淋巴细胞及其表面分子的抗体、诱导免疫耐受的疫苗等。Immunotherapy5治疗手段针对性1、特异性免疫治疗（specific immunotherapy）是指采用可引起特异性免疫应答的措施，包括三种方式：接种疫苗，输注特异性免疫应答产物和利用抗体特异性地剔除免疫细胞亚群或进行靶向治疗。治疗制剂特点1、主动免疫治疗（active immunotherapy）是指在疾病发生之前，给机体输入抗原性物质，激活机体的免疫应答，使机体自身产生抵抗疾病的能力，是预防性治疗。例如瘤苗的应用，创伤后破伤风类毒素的应用，狂犬咬伤后，狂犬疫苗的应用等均属于主动免疫治

4、疗。2、被动免疫治疗（passive immunotherapy）是指在疾病发生后，将对疾病有免疫力的供者的免疫应答产物转移给受者，或将自体的免疫细胞在体外活化处理后回输自身，以治疗疾病，该疗法又称过继免疫治疗（adoptive immunotherapy）。可用于被动免疫治疗的制剂包括抗体、小分子免疫肽（如胸腺肽）、免疫效应细胞等。接种疫苗：治疗性疫苗输注特异性免疫应答产物：效应淋巴细胞和抗体裸抗体（naked antibody）应用结合型抗体（conjugated antibody） 抗体-偶联物（放射性核素、化疗药物、毒素）2、非特异性免疫治疗（nonspecific immunothe

5、rapy）是指不针对任何特异性的致病因素，只在整体水平上增强或者抑制机体的免疫应答水平。非特异性免疫增强剂和免疫抑制剂。肿瘤免疫治疗Immunotherapy手术化疗放疗免疫治疗肿瘤内容免疫治疗的分类抗体为基础的免疫治疗抗原为基础的免疫治疗细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞为基础的免疫治疗免疫调节剂Immunotherapy7抗体为基础的免疫治疗丙种球蛋白广泛应用于原发性免疫缺陷病和某些自身免疫病的治疗胎盘丙种球蛋白（placental -globulin）：来自孕妇胎盘血人血浆丙种球蛋白（plasma -globulin）：来自健康人血清Immunotherapy8肌肉注射制剂静脉注射用

6、丙种球蛋白（IVIG）： 经蛋白、糖等修饰， 治疗自身免疫性炎症疾病IVIG置换疗法治疗原发性免疫缺陷（PID）特发性血小板减少性紫癜（ITP）高剂量IVIG联合阿司匹林治疗川崎症候群（KS）炎性脱髓鞘多神经病，包括格林巴利综合症（GBS）、慢性进行型或缓解型炎性脱髓鞘多神经病（CIDP）和多灶性运动神经病抗体为基础的免疫治疗单克隆抗体在临床上已获广泛应用Immunotherapy91960年 1972年 1975年 1986年 1997年 1998年 2002年 2013年 克隆选择学（ Frank Macfarlane Burnet ）提出抗体是四肽组成的免疫球蛋白（Edelman和Por

7、ter）B淋巴细胞杂交瘤技术1984年诺贝尔奖（Milstein和Kohler）全球第一个鼠源单抗药物上市治疗器官移植急性排斥反应Ortholone OKT3第一个治疗肿瘤的嵌合抗体（抗CD20)上市，利妥昔单抗（美罗华，基因泰克），治疗恶性淋巴瘤，后成为重磅药物人源化单抗上市曲妥珠单抗（ Herceptin,赫赛汀，罗氏）用于Her2阳性的乳腺癌,后成为重磅药物全球第一个全人源单抗阿达木单抗（ （anti-TNFa,休美乐，雅培）用于类风湿关节炎, 全球最畅销药物，2014年销售额125亿美元超级偶联单抗上市 TDM1（赫赛汀与化疗药-细胞毒药物DM1偶联的首个超级偶联单抗，罗氏）抗体药已经

8、走过了“源于动物多价抗血清-利用杂交瘤技术制备-基因工程”三代逐渐发展出了“非人源抗体-嵌合抗体-人源化抗体-全人源抗体-偶联抗体”等产品Antibody Forms for Therapeutics HumanAdalimumab ChimericAbciximab RituximabBasiliximabInfliximabCetuximab HumanizedDaclizumab Omalizumab Palivizumab Efalizumab Trastuzumab Bevacizumab Alemtuzumab (Natalizumab)Gemtuzumab ozogamicin

9、MurineMuromonab-CD390Y-Ibritumomab (tiuxetan)131I-TositumomabThe humanized Ab Technology75808590950005HybridomaHuman,phageHuman,miceHumanizedChimericYears18 Ab therapeutics for diseases, among which 8 for cancersscFvFab抗体药物的靶向治疗肿瘤相关靶分子肿瘤细胞表面高表达的一些与肿瘤发生发展相关的表面分子（肿瘤相关抗原，TAA），如表皮生长因子受体（EGFR）家族成员Her1、He

10、r2、Her3等，B淋巴细胞瘤表面的CD19，CD20分子等肿瘤细胞分泌到肿瘤微环境中的一些细胞因子，如许多实体瘤细胞大量分泌血管内皮生长因子（VEGF），可刺激血管生成，促进肿瘤生长免疫细胞表面的抑制分子，如T细胞表面表达的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡分子1（PD-1）等，这些分子与配体结合后能抑制T细胞活化，从而抑制机体的抗肿瘤免疫反应。自身免疫病相关靶分子细胞因子、细胞因子受体，如：TNF-、IL-1、IL-6R、IL-12/23等。这些细胞因子都是重要的炎症介质，在自身免疫病的发生和发展中起重要作用。抗体药物可中和细胞因子的活性，阻断细胞因子受体与细胞因子的结

11、合，减轻炎症反应。抗TNF-的单抗是迄今为止最为成功的单抗药物。趋化因子和趋化因子受体，如CCR5、CCR1等其他靶分子 如Ab蛋白Immunotherapy11抗体药物作用机制Immunotherapy12靶点封闭作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）靶向载体作用西妥昔单抗基因工程抗体进一步提高了抗体药物的疗效人抗鼠抗体效应（Human anti-mouse antibodies, HAMA）基因工程抗体（genetic engineering antibody），又称重组抗体（Recombinant antibody）不同程度的人源化改造抗体显著降低了HAMA效应人-鼠嵌合抗体（

12、chimeric antibody）人源化抗体（humanized antibody）全人源抗体（human antibody）小分子抗体更有利于深入肿瘤局部小分子抗体（minimolecular antibody）Fab片段:VH、CH1+L链, Ab 2/3Fv片段:VH+CH1, 无L链，Ab1/3单链抗体（single chain antibody, SCA），又称为单链抗体可变区基因片段 （single-chain antibody V fragment，ScFv）:VH+VL, Ab1/6单域抗体（single domain antibody）:VH或VL, Ab1/12最小识别单

13、位（minimal recognition unit, MRU）:CDR, Ab1%噬菌体抗体:表达Fab/Fv-噬菌体外壳蛋白融合蛋白双功能抗体（bifunction antibody, BfAb）又称双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）Immunotherapy13VHCH1FvBiTEs: Bispecific T-cell EngagersUsing specific antibodies to re-direct T-cells genetically (CARs) is potent but laboriousBispecific T-cell Eng

14、agers (BiTEs) confer specific antitumor immunity to polyclonal T cell populations through a tandem scFv antibody construct that localizes immune response to tumor siteEGFRvIII is a tumor-specific antigen relevant to the neoplastic phenotype that can be targeted immunotherapeutically抗体药物的第四种机制：基因工程抗体

15、与免疫细胞治疗的结合Immunotherapy15Immunotherapy16单抗名称治疗靶点抗体类型批准时间适应症MuronomabCD3鼠IgG2a1986，已退市移植排斥反应Abciximab（阿昔单抗）IIb/IIIa嵌合IgG1， Fab1993心脏缺血并发症Rituximab（利妥昔单抗）CD20嵌合IgG11997B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤Daclizumab（达利珠电抗）CD25人源化IgG11997，已退市自身免疫Basiliximab（巴利昔单抗）CD25嵌合IgG11998自身免疫Palivizumab（帕利珠单抗）RSV（呼吸道合胞病毒）人源化IgG11998RSV引起

16、的下呼吸道感染Infliximab（英夫利昔单抗）TNF-嵌合IgG11998Crohns病，类风湿性关节炎等自身免疫病Trastuzumab（曲妥珠单抗）Her-2人源化IgG11998乳腺癌Gemtuzumab ozogamicin（吉妥单抗）CD33药物偶联人源化IgG42000肿瘤Alemtuzumab（阿仑单抗）CD52人源化IgG12001肿瘤Ibritumomab （替伊莫单抗）CD2090Y标记鼠IgG12002肿瘤Adalimumab（阿达木单抗）TNF-全人源IgG12002Crohns病，类风湿性关节炎等自身免疫病Omalizumab（奥马珠单抗）IgE人源化IgG120

17、03支气管哮喘、变应性鼻炎Tositumomab-I-131（托西莫单抗）CD20131I标记鼠IgG2a2003肿瘤Efalizumab（依法利珠单抗）CD11a人源化IgG12003自身免疫Cetuximab（西妥昔单抗）EGFR嵌合IgG12004结直肠癌，头颈癌Bevacizumab（贝伐单抗）VEGF人源化IgG12004结直肠癌，非小细胞肺癌，胶质瘤，肾癌Natalizumab（那他珠单抗）47人源化IgG42004自身免疫Tocilizumab（托珠单抗）IL-6R人源化IgG12005关节炎Panitumumab（帕尼单抗）EGFR全人源IgG22006结直肠癌Ranibizu

18、mab（来尼珠单抗）VEGF人源化IgG1，Fab2006血管退化，视网膜血管闭塞Eculizumab（艾库组单抗）C5人源化IgG2/42007血液病Certolizumab pegol（赛妥珠单抗）TNF-人源化/聚乙二醇化Fab2008Crohns病，类风湿性关节炎等自身免疫病Golimumab（戈利木单抗）TNF-全人源IgG12009Crohns病，类风湿性关节炎等自身免疫病Canakinumab（卡那单抗）IL-1b全人源IgG12009自身免疫病Ustekinumab（优特克单抗）IL-12/23全人源IgG12009自身免疫病Ofatumumab（奥法木单抗）CD20全人源Ig

19、G12009慢性淋巴细胞白血病Denosumab（迪诺塞麦）RANK全人源IgG22010骨质疏松（肿瘤骨转移）Belimumab（贝利单抗）BLyS全人源IgG12011自身免疫，狼疮Ipilimumab（易普利姆玛）CTLA-4全人源IgG12011恶性黑色素瘤Brentuximab VedotinCD30药物偶联嵌合IgG12011霍奇金淋巴瘤Raxibacumab（瑞西巴库）B.anthrasis全人源IgG12012感染Pertuzumab（帕妥珠单抗）HER2人源化IgG12012乳腺癌Ado-trastuzumab emtansineHER2药物偶联人源化IgG12013乳腺癌I

20、mmunotherapy17单抗名称治疗靶点抗体类型适应症GantenerumabAmyloid beta全人源IgG1阿尔兹海默氏病AlirocumabPCSK9全人源IgG1降低胆固醇RomosozumabSclerostin人源化IgG2妇女绝经后骨质疏松Actoxumab + bezlotoxumabdifficile enterotoxinA and B全人源IgG1感染GevokizumabIL-1 人源化IgG2非传染性葡萄膜炎MepolizumabIL-5人源化IgG1哮喘，慢性阻塞性肺病ReslizumabIL-5人源化IgG4哮喘SirukumabIL-6全人源IgG1风湿

21、性关节炎SarilumabIL-6R全人源IgG1风湿性关节炎LebrikizumabIL-13人源化IgG4哮喘IxekizumabIl-17A人源化IgG4牛皮癣SecukinumabIL-17A全人源IgG1风湿性关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣Vedolizumab47人源化IgG1溃疡性结肠炎，Crohns病TabalumabBLyS全人源IgG4风湿性关节炎，系统性红斑狼疮ItolizumabCD6人源化IgG1斑块状银屑病OcrelizumabCD20人源化IgG1多元相硬化症EpratuzumabCD22人源化IgG1系统性红斑狼疮美国处于临床期研究阶段的单克隆抗体抗体药物研发与应

22、用应用主要集中的肿瘤与自身免疫病两大领域应用主要以裸抗体为主针对免疫检查点（immune check points）的抗体药物的肿瘤治疗是当前热点Immunotherapy18CTLA-4 and PD-119Three generations of immuno-oncology drugs20Anti-PD-1Anti-PD-1antiPDL1antiPDL1BiTE(CD19-CD3) Keytruda, June 2014 for melanoma 19,May 2016,Tecentriq for urothelial carcinoma 2014年12 月 22 日，制药巨头百时美

23、施贵宝公司不负重望，率先发力，获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，其研发的抗癌免疫疗法药物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。 FDA于2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。Anti-CTLA-4PD-L1阳性的无法手术或转移性膀胱尿路上皮癌患者的突破性药物, phase IIIAtezolizumab(Genentech/Roche)Monoclonal antibodies blocking immune check points o

24、n lymphocytesImmunotherapy21Keytruda, first anti-PD-1 antibody drug，June, 2014 for melanoma, Merck19,May 2016, first anti-PDL-1 antibody drug-Tecentriq for urothelial carcinoma And NSCLC by Genetech/Roche 2014年12 月 22 日，百时美施贵宝公司的抗癌免疫疗法药物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。 FDA于2015年

25、3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。靶点为PD-1。Ipilimumab(Bristol-Myers Squibb)2011,anti-CTLA-4增强免疫应答Maximize ImmunityNormalizationTargeting for cancerMicro-environmentResetting Immunity Immunotherapy22所谓癌症分子靶向治疗(Molecular targeted cancer therapy，TCT)，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部

26、的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，又被通俗地称为“生物导弹”。如今，分子靶向治疗已经不再是一个新名词，它主要包括抗体药物和小分子激酶抑制剂。不同于传统细胞毒性化疗，分子靶向治疗以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。随着靶向治疗的应用愈加普遍，一些在临床上较为显著的毒副作用、姑息治疗(对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人为使肿瘤缩小、稳定，以争取长期维持的化疗)的判定以及临终关怀管理问题纷至沓来。由于患者

27、和临床医生都乐于接受能够改善患者生活质量的新型癌症预后疗法，临床医生不仅需要了解采纳何种靶向治疗和及其临床意义，还需要了解这些靶向疗法的副作用、对患者生活质量的影响、治疗成本，尤其是如何在恰当的时间给予临终关怀的判定。在FDA批准的26款激酶抑制剂药物中，其严重不良反应可分为肝脏毒性、结肠炎和胃肠道穿孔、瘘(身体内因发生病变而向外溃破所形成的管道，病灶里的分泌物由此流出)形成、严重的动脉血栓事件、心肌梗死和中风、心脏衰竭、QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速、肺炎。在FDA批准的19款抗体药物中，其严重不良反应可分为血球减少和输液反应、感染、胃肠道穿孔、伤口裂开/治疗问题、增加出血的风险、神经

28、系统毒性、由于病毒感染或导致进行性多灶性白质脑病、心脏衰竭、心跳呼吸骤停和/或突然死亡、肝毒性、严重的T细胞活化、皮肤毒性、严重的过敏反应、细胞因子释放综合征、胚胎/胎儿死亡和出生缺陷。激酶抑制剂和抗体药物疗法的出现为恶性疾病的治疗提供一个重要革命。虽然一些患者在疾病早期使用上述药物具有显著的益处，有些患者甚至优于常规化疗，如使用erlotinib(埃罗替尼)及crizotinib(克唑替尼)的患者。即使是设计出设计专门针对恶性肿瘤细胞且与正常细胞具有相似的分子靶标，也不排除会有一些潜在的副作用。尽管科学家都希望将药物毒性降低到最低，这些新药的使用规范和不良意识还需要依赖于临床医生的用药意识和

29、风险意识，并始终把患者的利益放在第一位，尤其是当患者在生命的最后阶段，如何恰当地给患者使用激酶抑制剂等靶向药物。Nature Reviews 客观地对FDA批准的45款靶向药物疗法进行评价，而不是一味地像其他媒体一样吹捧其治疗效果，这对于患者和医生是非常必要的。只有正确理解并妥善解决任何药物可能产生的不良效果、相关毒性，才能让患者免于接受昂贵而或无意义的治疗，也是间接地保护医疗保健系统的平衡。Immunotherapy2324内容免疫治疗的分类抗体为基础的免疫治疗抗原为基础的免疫治疗细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞为基础的免疫治疗免疫调节剂Immunotherapy25抗原为基础的免疫治

30、疗治疗性疫苗（therapeutic vaccine）治疗目的增强机体对抗原的免疫应答，治疗感染、肿瘤等疾病；诱导免疫耐受，治疗自身免疫病、超敏反应性疾病以及移植排斥反应等Immunotherapy26抗原为基础的免疫治疗表位肽常与载体结合构成疫苗重组疫苗具有广阔的应用前景利用重组DNA技术，产生大量抗原分子，该抗原可以是微生物或肿瘤细胞某一特定的蛋白或蛋白片段，如重组乙肝表面抗原疫苗核酸疫苗安全性有待进一步研究DNA疫苗（DNA vaccine）重组病毒疫苗是核酸疫苗的一种，它是用减毒的病毒（痘苗病毒或腺病毒）代替质粒载体，将编码有效免疫原的基因插入其基因组中。接种后，一方面病毒可持续表达大

31、量的目的抗原，另一方面病毒本身也可作为免疫佐剂，可更有效地进行主动免疫治疗。该类疫苗主要用于肿瘤免疫治疗。Immunotherapy27内容免疫治疗的分类抗体为基础的免疫治疗抗原为基础的免疫治疗细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞为基础的免疫治疗免疫调节剂Immunotherapy28细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞因子疗法（cytokine therapy）通过人为的输入外源性细胞因子或阻断内源性细胞因子，纠正体内细胞因子网络的平衡，恢复正常的免疫应答状态，以达到治疗疾病的目的，是临床常用的免疫治疗方法。Immunotherapy29细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞因子补充疗法

32、通过人工补充重组细胞因子治疗疾病Immunotherapy30名 称适应症IFN-IFN-IFN-G-CSFGM-CSFEPOIL-2IL-11sTNF RII-FcPDGF白血病、病毒性肝炎、恶性肿瘤、艾滋病多发性硬化症慢性肉芽肿、类风湿性关节炎、恶性肿瘤、生殖器疣、过敏性皮炎自身骨髓移植、化疗后粒细胞减少、白血病、艾滋病、再生障碍性贫血自身骨髓移植、化疗后粒细胞减少、艾滋病、再生障碍性贫血慢性肾功能衰竭所致贫血、肿瘤或化疗所致贫血、失血后贫血恶性肿瘤、艾滋病、免疫缺陷病肿瘤或化疗所致血小板减少类风湿性关节炎糖尿病所致腿、足溃疡细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞因子阻断疗法常用于炎症性疾

33、病和自身免疫病的治疗细胞因子基因疗法能在体内持续产生细胞因子Immunotherapy31重组可溶性I型TNF受体（soluble TNF receptor I，sTNFRI）在类风湿性关节炎和感染性休克的临床试验中证实有效TNF单抗可以减轻或阻断感染性休克的发生内容免疫治疗的分类抗体为基础的免疫治疗抗原为基础的免疫治疗细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞为基础的免疫治疗免疫调节剂Immunotherapy32细胞为基础的免疫治疗细胞疫苗是一种新型的治疗肿瘤的方式溶瘤病毒是一种治疗性肿瘤疫苗载体，由于它本身带有肿瘤溶解的作用，使得疫苗的抗肿瘤效应得以增强肿瘤相关抗原肽亦可荷载到树突状细胞，用

34、以制备树突状细胞疫苗造血干细胞移植是促进机体恢复免疫功能的重要手段免疫效应细胞是机体杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的重要因素淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cell，LAK）细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cell，CIK）肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）树突状细胞在免疫应答诱导中具有十分重要作用基因工程T细胞的过继免疫治疗成为2013年重要医学突破之一嵌合抗原受体（chemeric antigen receptor， CAR）基因修饰的T细胞过继治疗Imm

35、unotherapy33细胞为基础的免疫治疗2010年，美国FDA批准第一个DC疫苗“Provenge”用于晚期前列腺癌的治疗。由于“Provenge”的期临床试验不仅延长了患者的生存期，还没发现显著的副反应，DC疫苗便成为肿瘤研究领域的热点。DC疫苗可以引起肿瘤特异性免疫反应，延长无进展生存期，无明显毒副反应，在多种肿瘤中，如胶质瘤、结直肠癌、黑色素瘤肝癌等都证实了这个结果美国杜克大学医学中心的一项研究更是鼓舞人心。他们在给脑胶质瘤患者进行DC疫苗注射前进行破伤风/白喉毒素(Td)预处理，发现进行Td预处理可以促进DC细胞迁移，显著延长中位总生存期(OS)，3例患者已达到36.6m，而未行T

36、d预处理患者mOS仅为18.5m。DC疫苗有很强。Immunotherapy34CAR (chimeric antigen receptors)T cell immunotherapyCTLA-4 vs antiCTLA-4PD-1 vs anti-PD-1CAR therapyCarl June at the University of Pennsylvaniaanother at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York45 of 75 adults and children with leukemia into complete

37、 remission, although some later relapsedStructure for TCR and CAR for Tumor ImmunotherapyThird Generation CAR for Tumor ImmunotherapyThree Ways to Generate Gene-Engineered T Cells for Tumor-Associated Antigens Cancer Regression in Two Patients After Transfer of MART-1 Gene-Engineered T Cells R A Mor

38、gan et al. Science 2006;314:126-129Treatment of patients with Bcell malignancies using anti-CD19 CAR T cellsKlebanoff, C. A. et al. (2014) Treatment of aggressive lymphomas with anti-CD19 CAR T cellsNat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2014.190BiTEs: Bispecific T-cell EngagersUsing specific

39、antibodies to re-direct T-cells genetically (CARs) is potent but laboriousBispecific T-cell Engagers (BiTEs) confer specific antitumor immunity to polyclonal T cell populations through a tandem scFv antibody construct that localizes immune response to tumor siteEGFRvIII is a tumor-specific antigen r

40、elevant to the neoplastic phenotype that can be targeted immunotherapeutically宾夕法尼亚大学研究人员2014年10月在新英格兰医学杂志上发表的一项临床试验结果显示，在接受了CTL019输注（靶向CD19抗原的CAR-T疗法）的30名复发性或难治性ALL受试者中，治疗后1个月有27名患者获得完全缓解，其中甚至包括15位已经接受过干细胞移植的患者。6个月时无事件生存率为67%（20人），总体生存率为78%（23人）。另外还有1名患者2年随访时仍然持续完全缓解。免疫检验点阻断剂肿瘤疫苗过继免疫细胞疗法其他新型免疫疗法定义和

41、类型免疫检验点可以调节免疫反应强度，避免正常组织的损伤，往往被肿瘤细胞利用来逃避免疫细胞的攻击。免疫检验点阻断剂可以解除免疫检验点的抑制状态。包括：CTLA4阻断剂、PD-1阻断剂、PD-L1阻断剂给患者体内导入肿瘤抗原来激活人体的免疫细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，促进树突状细胞的抗原提呈功能来消灭肿。包括：肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、肿瘤DNA疫苗、树突状细胞疫苗、细菌疫从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者转输，从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。包括：淋巴因子激活的杀伤细胞疗法、细胞因子介导的杀伤细胞疗法、肿瘤浸润性淋巴细胞治疗（TIL

42、）、T细胞受体基因治疗（TCR基因治疗）、嵌合抗原受体治疗（CAR-T细胞治疗）CD19药物（双特异性T细胞衔接系统）联合免疫疗法药品上市进展2011年，FDA批准了第一种免疫检验点阻断剂。Ipilimumab（CTLA4阻断剂，BMS，FDA 2011，黑色素瘤）Nivolumab,（商品名Opdivo，BMS，FDA 2014，黑色素瘤）Pembrolizumab（全球首个PD-1阻断剂，商品名Keytruda，默沙东，FDA 2014，黑色素瘤和某些晚期非小细胞肺癌）2010年，FDA批准了第一种肿瘤疫苗。Sipuleucel-T（Dendreon公司，FDA 2010，前列腺瘤）Bio

43、vaxID（Biovest 公司，EMA 2014，非霍奇金滤泡淋巴瘤）HSPPC-96（Antigenics公司，俄罗斯 2008，肾细胞癌）临床研究初步结果显示出CAR-T细胞治疗的巨大潜力。2013年底的美国血液学会第55届年会上，多课题组发布了CAR-T细胞治疗的良好疗效，该疗法获得了极大的关注。2014年底，FDA加速批准了世界上第一种CD19药物（Blinatumomab，一种双特异性T细胞衔接系统，安进公司，用于某类罕见白血病）临床进展预计用于非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、肾细胞癌的药物很快会陆续获批。在其他多种血液肿瘤和实体瘤中的研究正在火热开展。GSK和默克开发的用于黑色素瘤

44、和非小细胞肺癌的疫苗已经进入III期临床。德国Immatics公司开发的肾癌疫苗处于后期阶段。CAR-T细胞治疗用于血液系统恶性肿瘤的临床试验已接近50个，用于实质性肿瘤的临床试验接近30个，其中不少已经进入II期。联合免疫疗法临床研究获得了良好的研究结果，预计2015年获批解除癌症免疫抑制的方法和癌症免疫治疗临床进展免疫检验点阻断剂：抑制CTLA4、 PD-1、 PD-L1等共抑制分子的作用可以解除免疫抑制，已有该类药物上市肿瘤疫苗：许多临床研究以失败告终，但前列腺癌、非霍奇金滤泡淋巴瘤和肾细胞癌疫苗显示出良好疗效过继免疫细胞疗法：初步临床研究结果受到肯定，其中CAR-T细胞治疗潜力巨大CA

45、R-T免疫疗法成顶级投资项目朱诺治疗公司（Juno Therapeutics）凯德药业（Kite Pharma）投资者纷纷涌向CAR-T股（亿美元）一些肿瘤免疫治疗生物医药公司的发展状况Arena Pharmaceuticals Inc: Etrasimod (APD334), Phase II, is an oral, next generation, selective S1P receptor modulator, has therapeutic potential in autoimmune diseases such as ulcerative colitis.Bluebird: 2

46、013年IPO。聚焦三方向（1）基因疗法治疗儿童脑白质发育不全（ ABCD1 gene + hematopoietic stem cells ），地中海贫血，镰刀细胞贫血等罕见病；（2）肿瘤免疫疗法：CART， 靶向B-cell maturation antigen (BCMA) ，human papillomavirus type 16 E6 (HPV-16 E6) oncoprotein，治疗血液肿瘤；（3）基因编辑： gene editing: the next frontier in gene therapy，MegaTal技术Kite制药：核心技术：CART 和 TCR。：CART：

47、靶点-CD19,非霍奇金淋巴瘤，白血病。TCR：针对黑色素瘤MAGE A3 and 针对宫颈癌的HPV-16 E6CART (chimeric antigen receptor T-cells)原理：经病毒转染等基因修饰技术，将嵌合TCR基因转导到T细胞中，使其表达TCR融合蛋白，赋予其肿瘤抗原特异性靶向性、肿瘤细胞毒作用、体内长期增殖等功能活性。效果：对表达CD19的淋巴瘤有良好疗效。对实体肿瘤目前正在研究之中，其中肿瘤靶向性是问题的关键。Juno 公司的CAR-T疗法临床试验问题Juno公司11月23日宣布暂停其CAR-T疗法JCAR015的II期临床试验，因为临床试验中再次出现2例脑水肿患者，其中1例已经死亡，另外1例患者生存希望也非常渺茫。作为以CD28为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品(以下简称CD28zCAR)，JCAR015的主要适应症为成人复发难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。Juno同时强调公司其他针对CD19靶标的以4-1BB为共刺激结构域的CAR-T细胞产品(以下简称4-1BB