医学免疫学课件：树突状细胞

1、树突状细胞树突状细胞树突状细胞的分类树突状细胞的功能树突状细胞与肿瘤治疗树突状细胞与自身免疫病树突状细胞的分类树突状细胞的分类？ Sathe P, Metcalf D, Vremec D,Naik SH, Langdon WY, Huntington ND,etal. Lymphoid tissue and plasmacytoid dendritic cells and macrophages do not share a common macrophage-dendritic cell-restricted progenitor. Immunity (2014) 41(1):10415.

2、doi:10.1016/j.immuni.2014.05.020人鼠DC表面标记对照鼠人作用CD11b- CD8+ cDCCD141+/BDCA3+ DC淋巴组织，交叉呈递CD11b- CD103+ cDCDNGR1+ CD141+ CD11b- DC摄取凋亡细胞抗原，迁移，CD11b+ cDCCD1c+/BDCA1+ DC淋巴组织 + 迁移树突状细胞的分类：人与鼠常用的三类培养方法骨髓基质细胞 + GM-CSF和IL-4 获取不成熟树突状细胞 iDC骨髓基质细胞 + Flt3L 获取 CD11b+ cDC, CD11b- cDC， pDC骨髓基质细胞 + 人的特定细胞因子* 获取 CD1c+

3、/BDCA1+ DC，CD141+/BDCA3+ DC，pDC同时也产生其他正常白细胞树突状细胞的体外培养*LeeJ,BretonG,OliveiraTY,ZhouYJ,AljoufiA,PuhrS,etal.Restricted dendriticcellandmonocyteprogenitorsinhumancordbloodandbone marrow. J ExpMed (2015) 212(3):38599. doi:10.1084/jem.20141442DC的两大类功能激活免疫效应分泌炎症前细胞因子，白细胞介素等上调共刺激分子上调趋化因子受体CCR7极化T细胞为Th或Teff诱

4、导免疫耐受减少炎症因子分泌下调共刺激分子和MHC表达上调免疫抑制因子分泌极化T细胞为Treg树突状细胞的功能完全成熟DC捕获抗原第一信号 MHC-抗原肽第二信号 共刺激分子第三信号 细胞因子树突状细胞的功能：免疫效应未成熟DC (iDC)捕获自身抗原iDC持续刺激（稳定态）低MHC，共刺激表达免疫抑制因子树突状细胞的功能：免疫耐受抗原摄取模式识别受体 PRRToll样受体胞啃作用异装作用 Cross-dressing抗原摄取受体配体作用TLR2脂壁酸 （LTA）DC产生IL-10TLR3双链RNA，poly-I:CDC产生IL-12TLR4脂多糖（LPS）DC产生IL-12TLR7/8单链RN

5、A，R848促淋巴归巢TLR9未甲基化的含有CpG的DNADC产生IL-12抗原摄取：Toll样受体TLR 诱导细胞因子基因表达TLR 3,7,8,9TLR 2TLR 3,7,8,9激活干扰素调节因子 IRF3/7，表达I型干扰素促进DC 产生IL-12IL-12诱导T细胞产生转录因子，极化为Th1Th1产生干扰素，促进CD8+ T细胞极化为CTLTLR 2激活使DC产生IL-10，抑制TLR7/9下调I型干扰素MHC表达，共刺激分子表达减少，炎症因子减少上调免疫抑制因子IL-10，TGF-，正反馈Toll样受体抗原呈递MHC I类分子途径MHC II类分子途径交叉呈递将外源性抗原通过MHC

6、I类分子呈递所有的树突状细胞都具有交叉呈递的能力鼠 CD8+ cDC 人 CD141+/BDCA3+ DC能力最强方式包浆通路 TAP1/2液泡通路第一信号cDC功能鼠人作用CD11b- CD8+ cDCCD141+/BDCA3+ DC淋巴组织，交叉呈递CD11b- CD103+ cDCDNGR1+ CD141+ CD11b- DC摄取凋亡细胞抗原，迁移CD11b+ cDCCD1c+/BDCA1+ DC淋巴组织 + 迁移CD207+ CD8+ cDCDC间抗原信号传递树突状细胞的功能：cDCTh细胞极化DC1 ： 分泌IL-12p70CD4+ T极化为Th1Th1分泌IFN-DC2：分泌IL-

7、4，anti-IFN- CD4+ T极化为Th2Th2产生IL-4，IL10DC17：分泌IL-23， IL-6,TGF-beta,极化为Th17Th17产生IL-17 CXCL9/10 吸引CTLTh17极化受IFN-， IL-4抑制树突状细胞的功能：cDC 引起T细胞极化pDC功能形态特征MHC II类分子低表达免疫效应：上调表达TLR 7/9免疫耐受：参与肿瘤的免疫抑制 分泌吲哚胺-2,3-双加氧酶 （IDO），促Treg极化树突状细胞的功能：pDCiDC功能稳定iDC 促Treg极化需要免疫抑制因子TregTreg能够负性调节免疫效应分泌免疫抑制因子缝隙连接抑制 CD4+ CD25+

8、Treg 与 CD11c+ DC 抑制过敏反应在炎症条件下免疫耐受可能逆转树突状细胞的功能：iDC树突状细胞的功能：iDC肿瘤疫苗体内途径将抗原与靶向DC的受体的单抗融合自体外途径 ex vivo取出自体DC前体细胞，培养，装载，注射树突状细胞与肿瘤治疗体内途径要求靶向受体能够介导配体内吞并呈递抗原肽靶向DC需要处于活化状态(佐剂)，避免免疫耐受常用靶点DEC-205 多凝集素受体2014年，将抗原NY-ESO-1与抗DEC-205单抗融合*交叉呈递甘露糖受体 MR树突状细胞与肿瘤治疗：体内途径*DhodapkarMV,SznolM,ZhaoB,WangD,CarvajalRD,KeohanM

9、L,etal. Inductionofantigen-specificimmunitywithavaccinetargetingNY-ESO-1to thedendriticcellreceptorDEC-205. SciTranslMed (2014) 6(232):232ra51. doi:10.1126/scitranslmed.3008068体内途径特点靶向DC不同，效应不同 CD8+ CD8-靶向受体不同，效应不同 IL-10 IL-12免疫佐剂使用至关重要 免疫耐受展望纳米颗粒 Nanoparticle将抗原和佐剂包裹在运输囊包中颗粒表面以配体或抗体结合到特定受体避免佐剂引起全身反

10、应（血清细胞因子风暴）在HPV疫苗上已有所运用树突状细胞与肿瘤治疗：体内途径自体外途径优点通用性： 机体自身DC失能仍可行安全性培养条件IFN-, IL-1, TNF-, IFN-, poly-I:C 产生IL-12多IL-1,TNF-, IFN-, 低量 PGE2, and R848 提升归巢 IFN-和脂多糖LPS 高IL-12/IL-10 比树突状细胞与肿瘤治疗：自体外途径自体外途径抗原选择肿瘤相关短肽 （不需处理，直接结合MHC）完整肿瘤蛋白缺陷很难打破已经形成的肿瘤免疫抑制关键点在于激活已有的记忆T细胞客观缓解率低，不足10%Sipuleucel-T FDA批准 延长总生存期4个月用

11、前列腺酸性磷酸酶和粒-巨噬细胞集落刺激因子的融合蛋白与患者APC共培养树突状细胞与肿瘤治疗：自体外途径肿瘤疫苗疫苗优化结合免疫佐剂 细胞因子，TLR激动剂上调共刺激因子表达使用个体特异性新抗原 Neo-antigen 精准医疗使用肿瘤干细胞进行抗原呈递多种DC子集的联合使用针对抑制性细胞结合其他疗法沉默负性调节因子 SOCS1用回忆抗原预处理注射位点* 炎症反应，炎症因子树突状细胞与肿瘤治疗：疫苗优化*Tetanus toxoid and CCL3 improve DC vaccines in mice and glioblastoma patients. Nature. 2015 March

12、 19; 519(7543): 366369. doi:10.1038/nature14320肿瘤疫苗针对抑制性细胞TLR4激活的DC1抑制并将Treg转化为Th1Foxp3特异性致敏DC和T细胞，杀死Treg消除骨髓来源抑制性细胞（MDSC）作用*重要的免疫逃离机制抑制功能/促进其分化/杀灭树突状细胞与肿瘤治疗：疫苗优化*Najjar YG, Finke JH. Clinical perspectiveson targeting of myeloid derived suppressor cells in the treatment of cancer. Front Oncol.2013;3

13、:49.肿瘤疫苗结合其他疗法免疫检查点抑制疗法 机制不同 +，-化疗提升免疫原性减少免疫耐受细胞数量放疗增加肿瘤细胞抗原表达 MHC I类坏死细胞募集CD207+ DC，促进抗原信号传递树突状细胞与肿瘤治疗：疫苗优化诱导免疫耐受体内途径免疫抑制药物自体外途径 ex vivo取出自体DC前体细胞，培养，装载，注射取出自体DC前体细胞，培养，修改基因，注射树突状细胞与自身免疫病诱导免疫耐受基因修改干扰炎症因子或共刺激因子例如2011年， I型糖尿病一期临床试验，取出单核源DC，用反义寡核苷酸标记沉默CD40，80，86 1装载抗原用自身抗原，不使用免疫佐剂例如2015年，CTB-insulin融合

14、蛋白作为抗原，诱导Treg 2树突状细胞与自身免疫病 1. Giannoukakis N, Phillips B, Finegold D, Harnaha J, Trucco M. Phase I (safety) study of autologous tolerogenic dendritic cells in type 1 diabetic patients. Diabetes Care (2011) 34:202632. doi:10.2337/dc11-0472 2. Induction of Indoleamine 2, 3-Dioxygenase in Human Dendrit

15、ic Cells by a Cholera Toxin B SubunitProinsulin Vaccine Jacques C. Mbongue1,2, Dequina A. Nicholas1,3, Kangling Zhang3,4, Nan-Sun Kim1,3,8, Brittany N. Hamilton1,5, Marco Larios1, Guangyu Zhang3, Kazuo Umezawa6, Anthony F. Firek7, William H. R. Langridge1,3参考文献Fate mapping of dendritic cells. Mateus

16、z Pawel Poltorak and Barbara Ursula Schraml .04 May 2015 doi: 10.3389/fimmu.2015.00199 Optimizing Dendritic Cell-Based Approaches for Cancer Immunotherapy. Jashodeep Datta, Julia H.Terhune , Lea Lowenfeld , Jessica A. Cintolo , Shuwen Xu , Robert E. Roses and Brian J. Czerniecki. YALE JOURNAL OF BIO

17、LOGY AND MEDICINE 87 (2014), pp.491-518.Tolerogenic Dendritic Cells for Regulatory T Cell induction in Man. Verena K. Raker , Matthias P.Domogalla and Kerstin Steinbrink. 09 November 2015 doi: 10.3389/fimmu.2015.00569 Structure-based Programming of Lymph Node Targeting in Molecular Vaccines. Haipeng

18、 Liu, Kelly D. Moynihan, Yiran Zheng, Gregory L. Szeto, Adrienne V. Li,Bonnie Huang, Debra S. Van Egeren, Clara Park, and Darrell J. Irvine. Published in final edited form as:Nature. 2014 March 27; 507(7493): 519522. doi:10.1038/nature12978Dendritic cell-based vaccination in cancer: therapeutic implications emerging from murine models Soledad Mac Keon, Mara Sol Ruiz, Silvina Gazzaniga and Rosa Wainstok . 20 Ma