药理学第三章 药动学课件

1、第三章 药物代谢动力学Pharmacokinetics2 药动学研究内容：体内药物浓度随时间变化的动力学规律 药物体内过程(Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 第一节 药物的体内过程一、药物的转运方式被动转运主动转运简单扩散滤过易化扩散载体转运简单扩散滤 过载体转运主动转运易化扩散影响被动转运的因素药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性、分子量药物所处的体内环境：膜两侧浓度差、pH、膜面积大多数药物为弱电解质，可解离。简单扩散 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过药物的吸收、分布

2、、排泄脂溶性大、极性小、非解离型药易于经简单扩散跨膜转运一种药物在体液当中的 解离程度取决于自身的解离常数pKa和其所处环境中的pH。弱酸性药物弱碱性药物HA H+A-BH+ H+B Ka=H+A-HA Ka=H+BBH+ pH-pKa=lgA-HA pKa=pH-lgBBH+ pKa=pH-lgA-HA pH-pKa=lgBBH+ 10pH-pKa=A-HA 10pH-pKa=BBH+ 10pKa-pH=BH+B或说明：1.当pH-pKa0时，在体液中解离型和非解离型药物 各占一半（50）。即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中，它的总量的一半呈非解离型。 2.当体液的pH值发生微小的变化

3、时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。意义：1.了解药物在胃肠道吸收的难易。2.可推测药物在体内的分布情况。3.改变体液的pH，以改变药物的解离度，以达到加速药物转运之目的。膜胃液pH=1.4pKa3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况血液pH=7.4HA 1H+A- 0.01总药量：1.01HA 1H+A- 1000010001 1.转运情况 弱酸性药物易由酸侧移向碱侧， 弱碱性药物易由碱侧移向酸侧。 2.扩散平衡后 转运规律（膜两侧的pH不同）弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧，弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。滤过粒径小于膜孔的药物借助于膜两侧的液体静压或渗透压差，由高侧向低侧

4、的转运。药物经肾小球的滤过。极性大、解离型、水溶性药物易滤过。主动转运特点：逆浓度差需要载体需消耗能量饱和性竞争性肾近曲小管对药物的主动分泌1吸收 (Absorption)：药物从给药部位进入全身血液循环的过程。二、 药物的体内过程吸收的程度和速度取决于药物：理化性质、剂量、给药途径机体：胃肠道pH，胃排空，肠蠕动性，吸收部位的血液灌注速度：吸入、舌下、直肠、肌内注射、皮下注射、口服、经皮给药口服药物吸收的主要部位：小肠停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小代谢代谢粪肠壁门静脉血液循环首过消除：药物在进入体循环之前，首先在胃肠道或肝脏被灭活，使进入血

5、液循环的实际药量减少的现象。2、分布进入血液的药物通过各种生理屏障从血液向组织器官转运的过程。 脂溶性, 局部 pH 和药物离解度 组织通透性(生物膜屏障) 血浆蛋白结合率 器官血流量和组织大小 组织的亲和力影响因素血浆蛋白结合率结合型药物不能通过生物膜可逆性可饱和性非特异性和竞争性DP DP结合型游离型A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合组织亲和力碘主要集中在甲状腺钙沉积于骨骼汞、砷等重金属多分布在肝、肾硫喷妥钠多分布于脂肪组织四环素可与钙络合沉积于骨骼和牙齿。(三)生物转化部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：I相：氧化、还原或水解II相：结合代 谢I相II相药物结

6、合药物活性减弱或消失 毒性结合结合药物亲脂 亲水 排泄 获得活性或活性活性无明显变化结合结合CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6肝药酶诱导剂：苯巴比妥、利福平，卡马西平、苯妥英钠、环境污染物，如苯丙芘等 肝药酶抑制剂：氯霉素、酮康唑、西米替丁、异烟肼等竞争 四、 排泄肾脏（主要）胆汁肠道肺皮肤唾液乳汁等途径药物经肾脏排泄的三种机制 滤过分泌(主动转运)重吸收(主动转运)Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率 (GFR)125m

7、l/min血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药 物竞争抑制的药物丙磺舒青霉素萘普生水杨酸类丙磺舒保泰松吲哚美辛双香豆素氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松青霉素肠道粪便门静脉 胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)胆管肝肠循环：部分由胆汁排泄到十二指肠的药物可在肠道再次被吸收入门静脉进入血液循环3.肺脏： 某些挥发性药物4.其他排泄途径： 乳汁、胃液、唾液及汗液。第二节速率过程一、血管外给药的药时曲线血药浓度时间最低中毒浓度最低有效浓度药峰浓度有效期残留期潜伏期消除相达峰

8、时间平衡相吸收分布相治疗窗AUC：曲线下面积，代表药物吸收的总量。四、生物利用度药物经血管外给药后，被吸收进入全身血循环内药物的百分率 D为给药剂量，A为进入体循环的药量。相对生物利用度：绝对生物利用度F=AUC血管外给药AUC静脉给药X100%F=AUCAUC受试试剂标准制剂X100%CMTCMECtABC某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等第二节 药动学模型房 室 模 型 把整个机体视为一个由若干房室组成的系统，为假设空间，与解剖部位或生理功能无关。房室的划分主要依据药物在体的转运速率而确定，转运速率相同的部位均视为同一房室。药物在体内的转运和

9、消除是按一级过程进行。因药物可进、出房室，故称开放性房室系统一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡。二房室模型：药物首选进入某些血流量充沛、膜通盘性好的组织（中央室，如心、脑、肝、肺、肾等），达到平衡后再转运入一些难于灌注，转运速率慢的组织（周边室，如脂肪、静止状态的肌肉）。一室模型中央室消除周边室中央室药物药物消除二室模型 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化。 一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学 n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常数(Rate constant for

10、 elimination)三、消除速率的类型一级动力学消除特点：1.药物的消除以恒定的比例进行。2.消除速度与C0有关。3.半衰期恒定，与C0无关。4.曲线：普通坐标为凹型曲线； 纵坐标为对数时呈直线。零级消除动力学特点： 1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。 2.药物的消除是以恒定的剂量消除。 3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。 4.消除速度与C0无关。 5.半衰期不恒定，随C0变化。 6.曲线：普通坐标为直线； 纵坐标为对数时呈凸型曲线。时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度52 消除 5单位/h 2.5单位/h 1.25单位/h 消除2.5单位/h

11、2.5单位/h 2.5单位/h 第四节药动学参数及其意义一、表观分布容积（Vd)假设血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积，即体内药量与血药浓度之比。VdDC表观分布容积意义1、可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量。De=VdCe2、可估计药物的分布范围70kg体重，全身总体液量：42L血浆3L 细胞外液14L 细胞内液28LVd3-5L： 主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、保泰松。Vd10-20ml: 主要分布于细胞外液和血浆，此类药物往往不易通过细胞膜。如溴化物和碘化物等Vd4060ml: 可以分布于细胞内、外液。如利福平

12、、安替比林。Vd100-200ml: 特异性分布，可浓集于某些组织，如硫喷妥钠、131I。Vd3L左右Vd40L左右Vd15L左右Vd100-200L二、血浆清除率（CL）单位时间内，机体能将多少升体液中的药物清除掉。反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = D/AUC三、半衰期血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值 零级消除动力学 T1/2 = 0.5 C0/k因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关，而半衰期随浓度变化而变化。半衰期(half life,t1/2)临床意义： 1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间的依据；3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.估计药物的体存量：一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9)连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css)五、一级消除速率与多次用药 分次给药，45个半衰期达Css。 静脉滴注，曲线无波动，45个半衰期 达Css。Css-max MEC D不变,给药间隔愈短,血药浓度的波动愈大, CSS愈高, 但达CSS时间不变. 单位时间内用药总量不变,给药间隔时间愈短,血药浓度的波动愈小,否则反之,但CSS不变,达CSS时间不变. 给药间隔不变,每次