七年版制-解热镇痛抗炎药

1、解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs第一页，共二十五页。【定义】 具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。 鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将其归入非甾体类抗炎药non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS。【炎症调控因素】 1.急性炎症 2.慢性炎症【作用原理】主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase, COX),干扰前列腺素(prostaglandin,PG)合成。【COX同工酶】 结构型COX-1，诱导型COX-2第二页，共二十五页。【解热镇痛药的共

2、性】1.解热作用 特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响发热机制：病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原pyrogen:IL1、TNF体温调节中枢下丘脑合成、释放PG调定点提高至37以上产热、散热体温。解热机制：解热镇痛药抑制PG合成酶环加氧酶PG合成 体温调定点恢复正常水平 散热(血管舒张和出汗) 体温恢复正常。第三页，共二十五页。2.镇痛作用特点主要对炎症性疼痛有效,中等强度;无成瘾性与呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成产生作用。镇痛机制：抑制PG合成，提高痛阈。炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质缓激肽、组胺、5HT、PG痛觉感受器 疼痛；PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质

3、作用；第四页，共二十五页。3.抗炎作用 炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍； 致炎物质：缓激肽、PG。 PG: 本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质 作用机制: 1.解热镇痛药-炎症时PG合成 抗炎 2.也可能与-某些细胞粘附分子的活性表达有关 特点：非特异性；作用于早期控制病症，不能根治。【分类】 水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸 第五页，共二十五页。第一节 非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类salicylates阿司匹林1827，柳树皮，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acidaspirin

4、【药动学】po主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形药极少；肝脏代谢，肾排；消除动力学模式：1级动力学t1/2 23h 和零级动力学t1/2 12h ；碱化尿液排泄加快。第六页，共二十五页。【药效学】与使用剂量有关。COX-1选择性抑制作用强。1.解热镇痛 0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛。高烧退热。 APC等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎用。2.抗风湿 3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎对瓣膜损伤无助；类风湿也可用。3.影响血栓形成 小剂量75-300mg/天。原理：血小板中：COX-1与TXA2合成

5、酶催化生成TXA2，促进血小板聚集；血小板生命期8-11天，无合成新COX-1能力。血管内皮中：COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1能力。第七页，共二十五页。 所以，血小板中PG合成酶对低剂量阿司匹林比血管内皮细胞COX-1更敏感。 用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。4.其他应用 防止妊娠高血压症、预防结肠癌的发生减少50%左右【不良反响】1.胃肠反响：常见。上腹不适、恶心、呕吐、胃溃疡复发及出血、穿孔。原因：直接刺激、PG生成减少、刺激CTZ。禁忌症？2.过敏反响：皮肤过敏反响， 阿司匹林哮喘3

6、.水杨酸反响：剂量5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。第八页，共二十五页。4.凝血障碍：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用。5.Reye综合征 儿童感染病毒性疾病时慎用！【药物相互作用】香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。第九页，共二十五页。二、苯胺类非那西丁phenacetin，对乙酰氨基酚acetaminophen非那西丁在肝内代谢为对乙酰氨基酚药理活性和对氨基苯乙醚，后者可致高铁血红蛋白血症以及溶血。特点：1解热镇痛强，抗炎、抗风湿作用弱。2肝肾损害、

7、胃肠道不良反响轻。应用：解热镇痛。以阿司匹林不适者优。 COX-3(-)?第十页，共二十五页。三、吡唑酮类Pyrazolons保太松phenylbutazone和羟布宗羟基保太松 oxyphenbutazone【特点】.消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的发热有效；.不良反响多而重胃肠反响、水钠潴留、皮肤黏膜过敏反响、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等。用药时间不宜过长。【应用】 次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风促进尿酸排泄羟布宗无此作用。第十一页，共二十五页。四、吲哚乙酸和茚乙酸类吲哚美辛消炎痛 indomethacin1963年使用【特点】非选择性COX

8、抑制剂，1.为最强的PG合成酶抑制药之一2.消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和抗风湿；癌性发热；痛经治疗；动脉导管早闭。3.不良反响多而重50%，20%人需停药。包括：胃肠反响、CNS反响、造血系统反响、过敏反响，等。剂量依赖性4.仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。第十二页，共二十五页。舒林酸sulindac【特点】1前体药物，胃肠道不良反响轻。2作用类似吲哚美辛，但弱；T1/2长。3肾毒性及CNS毒性低于吲哚美辛。近期发现其它作用老年病和肠肿瘤。第十三页，共二十五页。五、丙酸类propionic acid derivatives布洛芬ibuprofen、萘普生naproxen

9、、酮洛芬ketoprofen，等。非选择性COX抑制剂【特点】1.消炎抗风湿和解热镇痛均好；2. 易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿 性关节炎。3.不良反响较轻尤胃肠反响轻，注意视力障碍、皮 疹、肝脏损害；适合于长期使用。灭酸类甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸非选择性COX 抑制剂。作用强，但不良反响多，包括CNS反响、胃肠反响、肝肾损害、造血障碍、出血等。吡罗昔康piroxicam和美洛昔康meloxicam 相对COX-2选择性抑制剂。第十四页，共二十五页。第二节 选择性环氧酶-2抑制剂适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。美落昔康meloxicam塞来昔布celecoxib，199

10、8、罗非昔布rofecoxib，1999、尼美舒利nimesulide 选择性抑制COX-2，具有强大的抗炎作用。 AD？肿瘤？对COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓形成等。 第十五页，共二十五页。本章小结目的要求：掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反响。熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。了解选择性COX-2抑制剂。第十六页，共二十五页。问题1. Aspirin 抑制PG合成可产生哪些药理作用和不良作用?2.比较解热镇痛药与氯丙嗪对体温的影响

11、有何不同？3. 解热镇痛药与吗啡在镇痛作用方面比较有何不同？第十七页，共二十五页。膜磷脂花生四烯酸中间体皮质激素LT生理刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎症介质第十八页，共二十五页。表1. 与急性炎症有关的调质 mediators及其作用 调质血管扩张作用血管通透性趋化作用疼痛组织胺 + - -5-HT +/- - -缓激肽 + - +前列腺素 + + +白三烯 - + -第十九页，共二十五页。表2. 与慢性炎症风湿性关节炎有关的一些调质及其作用调质来源原发效应白介素1,2 和3巨嗜细胞和T 淋巴细胞激活淋巴细胞，产生前列腺素GM-CSFT

12、淋巴细胞, 内皮细胞,成纤维细胞 激活巨嗜细胞和粒细胞TNF-巨嗜细胞产生前列腺素干扰素巨嗜细胞, 内皮细胞, T 淋巴细胞多种效应PDGF巨嗜细胞,内皮细胞,成纤维细胞, 血小板成纤维细胞趋化,增殖第二十页，共二十五页。PLA2血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强糖皮质激素-PAF拮抗剂LTA4，B4，C4，D4，E45-脂氧酶环加氧酶环内过氧化物TXA2血栓形成，血管收缩PGF2，PGD2，PGE2收缩子宫、扩张血管、收缩支气管、痛增敏PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚花生四烯酸PAF膜磷脂NSAIDs第二十一页，共二十五页。表20-1 COX-1 与COX-2特性的比较

13、COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：保护胃肠调节PL聚集(TXA2)调节外周血管阻力(PGI2)调节肾血流量分布(PGI, PGE)生理学：妊娠时PG合成增加病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症抑制剂选择性美洛昔康、尼美舒利非选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康、 萘普生、 布洛芬、双氯酚酸钠第二十二页，共二十五页。 化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 水杨酸类 阿司匹林 吲哚乙酸及茚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 芳基乙酸类 双氯酚酸其他有机酸类 芳基丙酸类 布洛芬、萘普生 烯酸类 吡罗、美洛昔康 苯烷酮类 萘丁美其他 尼美舒利表20-2 NSAIDs的分类第二十三页，共二十五页。【各种PG的主要药理作用】 1.PGE1和PGE2:扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛 增敏； 2.PGI2：扩张血管、抑制血小板聚集； 3.TXA2：收缩血管、促进血小板聚集； 4.PGF2：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。 近有报道：COX-2选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血中精氨酸加压素增加148%, 心脏损害。Merk 和辉瑞招回Rofecoxib和Celecoxib。第二十四