淋巴细胞介导的细胞免疫应答课件

1、淋巴细胞介导的细胞免疫应答课件淋巴细胞介导的细胞免疫应答课件目的要求（一）掌握T淋巴细胞对抗原的识别；T淋巴细胞活化的信号要求；效应性T淋巴细胞的作用。（二）了解T淋巴细胞活化的信号转导途径。目的要求（一）掌握T淋巴细胞对抗原的识别；T淋巴细胞活化的信免疫应答概述 机体免疫系统识别清除抗原性异物的整个过程称为免疫应答（immune response，IR）。广义上免疫应答的概念类型概念场所过程免疫应答概述 机体免疫系统识别清除抗原性异物的整固有免疫适应性免疫固有性免疫亦称非特异性免疫，其特点：先天具备非特异性无记忆性适应性免疫亦称特异性免疫，其特点：后天获得特异性记忆性（innate immu

2、nity）（adaptive immunity）类型概念场所过程免疫应答概述固有免疫适应性免疫固有性免疫亦称非特异性免疫，其特点：先天具适应性IRT细胞介导的细胞免疫(cellular immunity)B细胞介导的体液免疫(humoral immunity)狭义的免疫应答T、B淋巴细胞特异性识别抗原，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。正应答负应答免疫应答概述适应性IRT细胞介导的细胞免疫(cellular immun外周免疫器官是免疫应答的主要场所免疫细胞间的相互作用，是免疫应答的 物质基础类型概念场所过程免疫应答概述外周免疫器官是免疫应答的主要场所类型概念场所过

3、程免疫应答概述类型概念场所过程免疫应答概述类型概念场所过程免疫应答概述T细胞介导的细胞免疫应答T细胞介导的APC向T细胞提呈抗原 活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段APC向T细胞提呈抗原 活化增殖分化阶段识别阶段内源性和外源性抗原加工途径特点比较抗原加工抗原转运抗原-MHC 合成提 呈抗原-MHC 合成提 呈抗原加工外源性抗原内源性抗原内质网高尔基体胞核CD4+T细胞 CD8+T细胞 内源性和外源性抗原加工途径特点比较抗原加工抗原转运抗原-MHTCR识别抗原肽的MHC限制性：TCR在特异性识别APC提呈的抗原肽时，必须同时识别与抗原肽结合的MHC分子。APC向T细胞提呈抗原 TCR识别抗原肽的M

4、HC限制性：TCR在特异性识别APC提呈MHC类分子TCR结合MHC类分子的多态区TCR结合抗原肽TCR识别抗原的MHC限制性（双识别）MHC类分子TCR结合MHC类分子的多态区TCR结合抗原TCR的共受体TCR的共受体活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段CD4+T细胞CD8+T细胞识别提呈MHC类分子MHC类分子外源性抗原内源性抗原机体抗病毒感染、抗肿瘤的免疫应答以何种效应细胞为主？为什么？APC向T细胞提呈抗原 活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段CD4+T细胞CD8+T细胞APC与T细胞的相互作用 T细胞与APC特异性结合LFA-1变构，与ICAM-1高亲合力结合过程T细胞与APC非特异性结合L

5、FA-1/ICAM-1CD2/LFA-3TCR识别pMHC CD4/MHC CD8/MHC抗原特异性T细胞活化、增殖可逆短暂稳定长久活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段APC与T细胞的相互作用 T细胞与APC特异性结合LF免疫突触的形成免疫突触（immunological synapse） T细胞与APC相互作用的部位，形成以TCR/pMHC为中心，围绕黏附分子的特殊结构。TCR交联免疫突触的形成免疫突触（immunological synaT细胞活化的信号要求活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段第一活化信号（抗原识别信号）第二活化信号（协同剌激信号）细胞因子促进作用IL-1、2、IL-6、12初始T

6、细胞活化T细胞T细胞活化的信号要求活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段第一活化自分泌旁分泌促进T细胞IL-2生成协同刺激信号的作用自分泌旁分泌促进T细胞IL-2生成协同刺激信号的作用正常情况下大多数自身组织细胞不表达B7分子 自身反应性T细胞克隆处于“无能”状态 维持自身耐受淋巴细胞介导的细胞免疫应答课件正性共刺激分子 CD28 CTLA-4配体 B7 B7表达情况 组成性表达 诱导性表达信号性质 激活信号 抑制信号负性共刺激分子CTLA-4/B7意义：调控T细胞应答的强度正性共刺激分子 CD28 临床研究？阻断协同刺激信号 自身免疫病、移植排斥增强协同刺激信号 肿瘤？阻断协同刺激信号T细胞活化的

7、信号转导途径活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段TCR特异性结合pMHCPTK（蛋白酪氨酸激酶）：使蛋白激酶酪氨酸残基发生磷酸化而活化TCR交联 CD3、CD4、CD8胞浆段聚集 活化与其胞浆段偶联的PTK （protein tyrosine kinase） CD4/CD8 CD3 胞浆p56lck p59fyn ZAP-70PTK级联反应T细胞活化的信号转导途径活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段TCFyn活化 CD3胞浆段的ITAM（YpY）招募含有SH2结构域的ZAP-70Lck活化使ZAP-70磷酸化而活化Fyn活化 CD3胞浆段的ITAM（YpY）招募淋巴细胞介导的细胞免疫应答课件ZAP-7

8、0活化AP-1GRB2活化m-SOS活化Ras-GDPRas-GTPraf蛋白活化MAPK活化NF-BNFAT磷脂酶C(PLC)链磷酸化PIP2水解DAGIP3胞内Ca2+钙调磷酸酶PKC转录因子活化基因转录PLC活化途径MAP激酶活化途径细胞因子基因细胞因子受体基因黏附分子基因MHC环孢菌素A、FK560ZAP-70活化AP-1GRB2活化m-SOS活化Ras-G淋巴细胞介导的细胞免疫应答课件T细胞克隆扩增IL-2及其受体的相互作用发挥重要作用第一信号第二信号促进高亲和力IL-2R表达促进IL-2生成T细胞增殖活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段分化效应T细胞记忆性T细胞T细胞克隆扩增IL-2及

9、其受体的相互作用发挥重要作用第一信号初始T细胞第一信号诱导高亲和力IL-2R表达第二信号促进IL-2基因转录，稳定IL-2mRNA表达活化T细胞克隆扩增的机制初始T细胞第一信号诱导高亲和力IL-2R表达第二信号促进ILT细胞活化的表现T细胞活化的表现局部环境中CK的种类是调控Th0细胞分化的关键Th0Th1Th2IL-12、IFN-IL-4TregTh17IL-1、IL-6细胞免疫体液免疫CD4+T细胞增殖分化 Th1、Th2活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段Th0细胞的分化方向决定免疫应答的类型初始CD4+T细胞TGF-局部环境中CK的种类是调控Th0细胞分化的关键Th0Th1TTh细胞依赖性

10、：针对低表达或不表达协同 刺激分子的靶细胞。Th细胞非依赖性：针对高表达协同刺激分 子的病毒感染DCCD8+T细胞增殖分化 CTL根据共刺激信号的来源不同活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段Th细胞依赖性：针对低表达或不表达协同Th细胞非依赖性：针对Th细胞依赖性方式激活CD8+T细胞APCCTL前体Th细胞Th细胞依赖性方式激活CD8+T细胞APCCTL前体Th细胞病毒感染DCTh细胞非依赖性方式激活CD8+T细胞病毒感染DCTh细胞非依赖性方式激活CD8+T细胞受体交联，活化与其胞浆段偶联的PTKTCR特异性结合抗原肽-MHC复合物ZAP-70活化PLC-途径、MAPK途径转录因子活化，转位入

11、核，结合靶基因调控区，促使基因转录。 T细胞增殖分化识别活化增殖分化效应Th1细胞Th2细胞CTL细胞受体交联，活化与其胞浆段偶联的PTKTCR特异性结合抗原肽-Th1细胞的效应：抗胞内病原体感染活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段活化分泌IL-2促进增殖分泌LT、TNF-分泌IFN-BIgG2a（调理作用）TTh1TTT分泌IFN-Th1细胞的效应：抗胞内病原体感染活化增殖分化阶段识别阶段效效应Th1细胞分泌IFN-；表达CD40L与MCD40结合激活M活化M反作用于Th1活化Th1细胞对M的活化作用IL-3、GM-CSF；TNF-、LT-、MCP-1诱生、募集M高表达B7和MHC类分子分泌IL

12、-12,诱导Th1分化效应分泌IFN-；激活M活化M反作用于Th1活化Th1TNF-、MCPTNF-、MCP活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段Th2细胞的效应：1.产生IL-4、5、10、13等，辅助B细胞应答。2.参与超敏反应性炎症： IL-4、13辅助B细胞生成IgE，结合肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞，参与超敏反应与抗寄生虫感染。活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段Th2细胞的效应：1.产生I淋巴细胞介导的细胞免疫应答课件活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段CTL细胞的效应： 直接杀伤胞内病原体寄生细胞和肿瘤细胞效-靶细胞结合CTL极化 致死性攻击效应CTL靶细胞LFA-1CD2TCRICAM-1LFA-3抗原肽-MHC细胞接触部位亚显微结构变化穿孔素-颗粒酶途径Fas/FasL途径活化增殖分化阶段识别阶段效应阶段CTL细胞的效应： 穿孔素-颗粒酶途径Fas-FasL途径穿孔素-颗粒酶途径Fas-FasL途径效应CTL细胞的作用特点：抗原特异性；连续高效性。效应CTL细胞的作用特点：抗原特异性；连续高效性。CTL杀伤靶细胞的电镜结果CTL介导靶细胞凋亡的生物学意义：无细胞内容物外漏，保护正常细胞免遭损伤降解病毒DNA，阻止靶细胞死亡所释放的病毒再度感染邻近正常细胞CTL杀伤靶细胞的电镜结果CTL介导靶细胞凋亡的生物学意义：淋巴细胞介导