表观遗传学作业 (1)课件

1、表 观 遗 传 学（epigenetics）熊智娟2140458概 况同卵双生的双胞胎虽然有着相同的DNA序列，却存在表型的差异和疾病易感染的差异。概 况复杂疾病的产生脐疝-巨舌-巨人综合征概 况基因组携带有两类遗传信息一类： 提供生命的蛋白质的模板，称为遗传编码信息另一类：提供基因选择性表达（何时，何地，何种方式） 的指令，称为表观遗传信息。概 况表观遗传学概念 研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。概 况特点表观遗传学的研究内容：基因选择性转录表达的调控DNA甲基化组蛋白修饰染色质重塑基因印记基因转录后的调控基

2、因组中非编码RNA（1）siRNA (2)miRNARNA的可变剪接概 况概 况表观遗传学机制组蛋白修饰2染色质重塑3RNA 调 控4DNA 甲基化1二、组蛋白修饰表观遗传学机制组蛋白修饰种类乙酰化- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。甲基化- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。磷酸化- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。泛素化- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。SUMO（一种类泛素蛋白）化- 可稳定异染色质。其他修饰表观遗传学机制表观遗传学机制表

3、观遗传学机制组蛋白变体 虽然组蛋白具有很强的保守性，但是核心组蛋白有不同的变体。通过氨基酸序列比较，发现这些变体与核心组蛋白有不同的差异。一些变体能显著改变核小体的生物学特征，而另外一些变体则定位到基因组特定区域，发挥生物学功能 表观遗传学机制表观遗传学机制Acetylation四、RNA调控1995，RNAi现象首次在线虫中发现。1998，RNAi概念的首次提出。1999，RNAi作用机制模型的提出。在线虫、果蝇、拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现RNAi现象。2001，RNAi技术成功诱导培养的哺乳动物细胞基因沉默现象。RNAi 技术被Science评为2001年度的十大科技进展之一。至今，蓬

4、勃发展，成为分子生物学领域最为热门的方向之一。表观遗传学机制RNA干扰（RNAi）作用是生物体内的一种通过双链RNA分子在RNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。由于RNAi发生在转录后水平，所以又称为转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing, PTGS ）。表观遗传学机制siRNAsiRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶mRNA有同源性，双链两端各有2个突出非配对的3碱基。siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi发生的中介分子。内源性siRNA是细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。表观遗传学机制siRNA介导的RNA

5、i表观遗传学机制siRNAi 的特点：高效性和浓度依赖性特异性位置效应时间效应细胞间RNAi的可传播性多基因参与及ATP依赖性表观遗传学机制miRNA结构：21-25nt长的单链小分子RNA ，5端有一个磷酸基团，3端为羟基，由具有发夹结构的约70-90个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后生成。特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性 。表观遗传学机制miRNA介导的RNAi表观遗传学机制Pol ll: RNA聚合酶IIDCL1,Droshe:RNA内切酶Ran-GTP/HASTYRan-GTP/Expotitins:Ran-GTP依赖的核质/细胞质转运蛋白Helicase:RN

6、A解旋酶RISC：RNA诱导的沉默复合物正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m表观遗传学机制表观遗传学机制与之对应的是母源该片段的缺失，则引起Angelman (AS)综合症X染色体失活过程模式图表观遗传学机制小鼠X染色体上连锁着一个被称为X染色体失活中心（Xic),可以转录一种非编码RNA，即X染色体失活特异性的转录本（Xist)表观遗传学机制巴氏小体表观遗传学对医学的影响1.环境对基因表达的调控作用表型=基因型+环境2 环境因素对人的影

7、响 (1) 癌症（2）衰老（3）基因印记异常（4）自身免疫性疾病3 表观治疗表观遗传学与医学表观遗传学与癌症DNA甲基化 （1）高甲基化（Hypermethylation):基因表达量低 （2）低甲基化（Hypomethylation):基因表达量高肿瘤细胞：（1）整个基因组甲基化程度很低（2）某些抑癌基因错误的发生甲基化被沉默甲基化程度低：染色体容易发生功能异常表观遗传学与医学表观治疗1.DNA甲基化抑制剂（1）CpG岛异常甲基化：癌症发生早期（2）小分子抑制剂：特异性不高（3）研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂（1）组蛋白的乙酰化酶（HATs):增强转录因

8、子活性（2）组蛋白的去乙酰化酶（HDAC s):减弱转录因子活性（3）抑制去乙酰化：增强转录保护性基因（4）对特异性要求不高表观遗传学与医学表观基因组学和人类表观基因组计划表观遗传学使人们认识到，同基因组的序列一样，基因组的修饰也包括有遗传信息。人类表观基因组计划是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点（methylation variable position,MVP）图谱参考文献1 张永彪,褚嘉祜.表观遗传学与人类基因组.科学(上海),2007,59(3),34-37.2 梁前进,表观遗传学理论方法研究进展(1).生物学通报,2007,42(10),4-7.3 张丽丽,吴建新. DNA甲基化-肿瘤产生的一种表观遗传学机制。遗传HEREDITAS (Beijing),28(7),2006,800805.4 蒋智文 ,刘新光 ,周中军.组蛋白修饰调节机制的研究进展.生物化学与生物物理进展，2009,36(10):1252-1259.5 李文艺,表观遗传学及其研究进展. 。Journal of Anhui Agri Sci2009，37( 4)：63586360.6何灵江，邵伟，表观遗传学研究进展。生物学教学.