无菌细则课件

1、医 疗 器 械 生 产 质 量 管 理 规 范无菌医疗器械实施细则及检查要求天津市食品药品监督管理局医疗器械处 董 青Your Company Slogan什么是无菌医疗器械无菌医疗器械：由生产企业通过最终灭菌的方法或通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物，医疗单位不需要再进行灭菌而直接使用的医疗器械。 天津市主要生产的无菌器械品种三类：心脏支架、导管、球囊、输液器、注射器、血液透析用的管路、透析粉（液）、动物源生物材料(辐照猪皮、骨填充材料）、人工关节（无菌）等。二类：卫生辅料（一次性使用器械包、手术医）、医用导管（吸痰管、输氧管）。一类：一次性口腔器械盒等。此次我局拟将透析粉、透析液也作为

2、“细则”检查的品种。无菌医疗器械管理的基本理念基本理念 产品的质量先是设计出来的，是生产出来的，质量不是检验出来的，完全依据质量标准不能完全反映出问题 。举 例德文波特事件：埃文斯医疗公司是英国葛兰素的子公司，是英国生产普通药品的最大生产商之一。 1.7 BarT排水口PT115C刻度盘蒸汽1.7 Bar115C 5%葡萄糖的灭菌过程115C ，1.7 Bar ，30分钟举 例D1192/C批的灭菌过程T排水口PT115C刻度盘1.7 Bar蒸汽1.7 Bar47C115C47C 仅上市3天导致5名患者在德文波特死亡无菌检查的局限性试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法

3、：按无菌测试方法举 例真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%概念2什么是交叉污染？ 交叉污染是指在生产过程中与其他原料、半成品或成品混合造成的污染。导致的各种原因：设计有缺陷、操作或维护不当以及尘粒截留于系统不适当的流程，人员、物料和设备的活动设备清洁不彻底思考的问题根据企业所生产产品的实际情况考虑:1、有哪些方面的因素会对产品的无菌 、热原或细菌内毒素有影响？2、出厂检验能否作为产品放行的最终依据？ 检查目的检查一个企业的生产质量管理体系运行情况，看企业是否能持续的、一贯的生产出符合标准的医疗

4、器械。 标准：国家标准 行业标准 注册标准 研制生产使用生物学评价洁净区控制监督抽验灭菌过程控制储存条件等不良事件注册/委托出厂检验质量管理标准风险管理流通临床产品检验标准医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则法律法规规章输器具注监管经验初包装无菌医疗器械实施细则文本结构第一章 总则 第二章 管理职责第三章 资源管理人力资源、基础设施生产环境(洁净区)要求工艺用水和工艺用气要求第四章 文件与记录 第五章 设计和开发 第六章 采购 动物源材料、初包装要求第七章 生产管理产品实现的过程控制洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工第八章 监视和测量菌检 、留样第九章 销售和服务 第十章 不合格

5、品控制 第十一章 顾客投诉和不良事 件监测 第十二章 分析和改进第十三章 附则术语、适应范围、执行相关法规和标准、不涉及条款附录 洁净室设置原则注：黑色（正体）为医疗器械通用要求；蓝色（斜体）为无菌医疗器械专用要求医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准1检查项目254项重点检查项目31项一般检查项目223项严重缺陷项指重点项目不符合要求。一般缺陷项指一般项目检查不符合要求医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准2项目结果严重缺陷（项）一般缺陷率010%通过检查010-20%整改后复查1-310%020%不通过检查1-310%3第三条无菌医疗器械生产企业要根据产品特点，按本实施

6、细则的要求建立和实施质量管理体系，并保持其有效性已建立了质量管理体系的企业，按本实施细则的要求补充、完善质量管理体系，本实施细则所要求的在质量管理体系文件中都做出规定。在体系文件的编写依据中增加规范和本实施细则等文件。合理确定不涉及条款。提要说明： 本条要求无菌医疗器械生产企业要建立、实施和保持质量管理体系，质量管理体系文件必须满足本实施细则的要求，并且质量管理体系的实施是有效的，各项要求均处于受控状态，包括在产品实现的全过程中实施风险管理。第二章 管理职责质量管理的组织机构对保证医疗器械生产全过程受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证医疗器械质量的关键因素；人员任命和职责必须以文件形式

7、明确规定。通用条款解读见“管理规范”第二章。第三章 资源管理无菌医疗器械生产的厂房与设施是实施 “细则”的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免污染和交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。通用条款解读见“管理规范”第三章。厂房的检查要点1厂址及厂区周围的环境厂房布局和建造洁净区内生产和管理人员的培训洁净室（区） 洁净室（区）的环境要求及其控制 洁净度级别 空气净化调节系统 气流组织 洁净区的门窗、操作台、水池、地漏、灯具 人员净化厂房的检查要点2物料净化工艺布局洁净区的清洁和消毒洁净室（区）的检（监）测 环境监控（包括动态监控） 温、湿度、静压差、风速或换气次数、照度和噪声、新风 洁净工

8、作服和无菌工作服的管理等等在洁净区内人是最大的污染源；要最大程度的降低人对环境的污染，最有效的方式就是教育和培训 第八条对洁净区内生产和管理人员的培训凡是进入洁净区的人员都应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。还应包括：应懂得如何洗手和对手进行消毒。应明了什么是不适当的活动，并尽量避免之。应穿着适当的工作服，明白如何穿着洁净服或无菌服。对应的检查评定标准1：0801、0802、0803、0804提要说明： 对于无菌医疗器械生产企业人员培训的特殊要求。对进入洁净区的人员（不限于生产操作及质量检验人员）都应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。通过培训和教

9、育，使得大家建立起洁净、无菌、微粒、微生物、交叉污染等概念和意 识。对不具备良好卫生习惯的人不宜在洁净区内从事直接接触产品的工作。对应的检查评定标准2：0801、0802、0803、0804至少应涉及检查的内容：查看相关培训的制度和从事生产操作和检验的人员的培训记录和培训档案。检查岗位专业技术培训的内容，是否包括：与本岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技术以及相关的技术知识等。重点是体系相关知识、岗位操作理论知识和实践操作技能；此外还应包括安全知识等内容。 检查生产操作人员的个人培训档案，是否有经专业技术培训考核合格上岗的记录。现场询问经培训考核上岗的人员。对应的检查评定标准：100

10、1、1002、1003检查要点：检查作业环境条件要求、工作环境控制程序文件或工作环境控制作业指导书等；现场考察应满足工作环境条件控制要求的设备和设施；检查实施控制和达到环境条件要求的管理情况记录。若为特殊过程还应检查确认记录。从硬件设计上确保满足中环境的要求。第十一条生产环境要求厂址选择时应考虑所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。厂区的环境要求厂区的地面、道路应平整不易起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区的总体布局合理性生活区、行政区和辅助区不得

11、对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。对新建、扩建的无菌医疗器械生产企业，建议由有医药工业洁净厂房设计资质的单位设计。对环境有三重要求：制造厂厂址周围的大环境要求、厂区的中环境（即洁净区周围的环境）要求和洁净区内小环境的要求。对应的检查评定标准：1101、1102、1103检查要点：现场察看企业所在地的自然环境和卫生条件应符合要求，无污染源，如：无空气或水等的污染源，远离交通干道、货场等；察看洁净区周围的厂区环境和卫生条件应符合要求，对洁净区不会造成污染；现场检查生活区、行政区和辅助区不应对生产区有不良影响。第十二条未能覆盖的或不是单一用途的产品，其环境洁净度级别可

12、靠产品相似、用途相同或近，遵循宜高不宜低的原则，就低必须验证。洁净生产区确定在洁净室（区）内生产的过程分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程。过程分析要有文件或资料并在相关文件，如工艺文件或工艺流程中作出标识。*洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”要求。（见附录） 洁净室（区）静压差要求不同级别洁净室（区）之间大于5帕，洁净室（区）与室外大于10帕。应有压差指示装置。相同洁净室（区）间压差梯度合理。洁净室（区）洁净度级别设置原则（附录中的八项内容） 一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染 。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺

13、、先进的设备、工装和设施等。这是一个双重硬件保障的概念，既有洁净环境作保障，又有先进生产技术作保障。在产品形成过程中尽量减少人为因素， 最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。洁净室（区）洁净度级别设置原则器械按与人体接触性质分类： （GB/T 16886.1）1、表面接触器械a) 皮肤、b) 粘膜、c) 损伤表面2、外部接入器械a) 血路, 间接、b) 组织/骨/牙质接入 c) 循环血液3、植入器械a) 组织/骨、b) 血液洁净室（区）洁净度级别设置原则二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于 10 000级。植入到血路

14、或心脏内的器械，如：血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起博电极、人工动静脉瘘管、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置等 。介入到血路内的器械，如：各种血管内导管（如中心静脉导管）、支架输送系统等 。对于需要在万级下的局部百级洁净区内进行组装或灌装封的不清洗零配件的加工需要在万级洁净区内进行，如血袋等洁净室（区）洁净度级别设置原则三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100 000级。主要与骨接触的器械，如：矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、人工骨、骨水泥和骨内器械等 。与血路上某一点接触，作为管路向血管

15、系统输入的器械，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，如：一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用静脉输液针、延长器、转移器等 。植入到人体组织的器械，如：如起博器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹等 。与血液直接接触的器械，如：血浆分离器、血液过滤器等 。洁净室（区）洁净度级别设置原则四、与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封 口，不低于300 000级。与粘膜或自然腔道接触器械，如：无菌导尿管、无菌气管插管等，其特点是不经穿刺或切开术进入体内的器械 。与损伤表面（伤口或其他损伤体

16、表）接触器械，如：溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或治疗器械、 手术衣、“创可贴”等 。关于外科纱布敷料和手术衣1一、满足标准的要求1、YY/T 0594-2006外科纱布敷料通用要求引言：由于外科纱布敷料在手术中会放入人体内供支撑组织或器官或吸收体内渗出液，洁净供应是临床对外科纱布敷料的一项基本要求，因此，产品自末道漂洗以后只有在净化条件下进行加工，才能使生产环境对产品造成的污染降至最低。关于外科纱布敷料和手术衣22、YY/T 0506.1 病人、医护人员和器械用手术单、手术衣和洁净服 第1部分：制造厂、处理厂和产品的通用要求3.制造商和处理厂应提供的信息 3.2 用户有要求时，应提供以下信息：a)

17、所用具体试验方法或信息； b)表1、2和3给出特性的试验结果；4.制造与处理要求4.2 应使用确认过的制造和处理程序。4.2.1 应设计并确认产品的制造与处理规范，包括外观和卫生洁净度。4.4 应证明在制造与处理过程中材料的特性已得到维持。5.检验要求5.2成品在投放市场前应经过检验。如果产品要在灭菌后使用，检验应在灭菌后的产品上进行，微生物洁净度检验除外。 关于外科纱布敷料和手术衣3二、满足预期用途的要求根据手术时与人体接触的形式，确定生产企业应具备的条件1、 洁净生产环境（至少30万级）2、 微生物实验室 -无菌操作技术 -相应的实验设施和手段3、 物理实验室，包括一个百级净化试验条件(落

18、絮试验)洁净室（区）洁净度级别设置原则五、初包装材料生产环境的要求与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。如血管内导管、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300 000级。如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。法规、标准、产品本身质量(性能指标、预期用途)等有要求洁净室（区）洁净度级别设置原则六、对于有要求或采用无菌操作技术加工的（如灌装封等），应在10 000级下的局部100级洁净区内。如血管支架的压握、涂药；血袋生产中抗凝剂、保养液的灌装

19、封液体产品的无菌制备和灌装；以及不能在其容器内进行最终灭菌的固体产品的无菌处理、传输和包装等。 但最低应达到300000级 第七项有关辅助区的环境要求。洁净室（区）洁净度级别设置原则七、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的清洗可在100000级洁净区内，但灭菌后的整理、贮存应在10000级洁净室（区）内。八、洁净室（区）空气洁净度级别表 无菌医疗器械洁净室（区）按含菌浓度和含尘浓度分为四个等级洁净室（区）空气洁净度级别表 洁净度级别 尘粒最大允许数立方米微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌立方米 沉降菌皿 1

20、00级3,50005l10,000级350,0O02,00010031OO,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00010,500,000-15ISO14644-1 洁净室及其环境控制第1部分：空气洁净度分级空气洁净度等级表ISO 等级序数(N)大于或等于表中粒径的最大浓度限值(pc/m3空气浓度限值按公式(1)计算)0.1m0.2m0.3m0.5m1m5mISOClass1ISOClass2ISOClass3ISOClass4ISOClass5ISOClass6ISOClass7ISOClass8ISOClass9101001000100001000

21、00100000022423723702370023700010102102010200102000435352352035200352000352000035200000883832832083200832000832000029293293029300293000对应的检查评定标准：1201、*1202、1203检查要点：1检查洁净区内生产过程的确定及在相关文件中的标识；2检查洁净室（区）的洁净度级别确定必须符合“设置原则”的要求；3检查压差指示装置的设置；4、通过洁净区检（监）记录检查压差梯度的合理性。第十三条通过人员往返、工具运输、物料传递、空气流动、设备清洗与消毒、岗位清场等途径，将

22、不同原料混入导致污染，或因人为、工器具、物料、空气等不恰当的流向，使洁净度低的区域的污染物传入洁净度高的区域，而造成交叉污染。洁净室（区）的布局要求按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交叉往复，人流、物流走向合理。按空气洁净度级别。从低到高，由外向内。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间防止交叉污染不同级别的洁净室（区）之间应有气闸室或防污染措施 温、湿度与生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度1828，相对湿度4565%。温、湿度不是强制性要求，但要做出规定，规定得还要有道理，特别是对产品质量有利。可灭菌产品生产区人员净化程序不可灭菌产品生产区人员净化程序：对应的检查评定标准：1301、

23、1302、1303检查要点： 1. 通过文件审查和现场察看，检查生产工艺布局及人流、物流走向的合理性； 2. 现场考察防止交叉污染的措施及其有效性； 3. 检查温、湿度控制规定的合理性、科学性和记录。第十四条洁净（室）区内表面的要求没有颗粒物脱落；不易积尘；所用材料耐受清洗和消毒。洁净厂房有防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室（区）内门、窗及安全门密封。对应的检查评定标准1：1401、1402、1403检查要点：1. 有相应的书面规程、规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。 现场检查洁净室（区）与外界相通的地方应有有效防尘、防止昆虫和其他动物进入洁净室（区）的设施：2现场检查洁净区的

24、墙面、地面、顶棚和隔断的表面应平整、光滑、无裂缝，无霉迹；各接口处应严密；表面不能有物质脱落；所使用的材料能耐受清洗，所使用的消毒方式不能损坏表面。3. 现场检查洁净室（区）的门、窗、安全门的密封性；4. 便于清洁，耐受清洗和消毒。进入洁净区的各种管道、线路的连接处应密封。 对应的检查评定标准2：1401、1402、14035. 查厂房施工、验收文件，每步验收均应有记录。6. 查厂房维护、保养记录、应有记录。7. 现场检查墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。第十五条洁净室（区）内工艺用气的要求有气体净化处理装置，其原理和结构能满足所生产无菌医疗器械的质量要求。与产品使

25、用表面直接接触的气体，应进行验证，并进行日常控制。对应的检查评定标准：1501、1502检查要点：1. 检查企业制定和实施的工艺用气管理文件或规程。2. 检查气体净化处理装置的原理和结构有科学依 据，理论上能够满足所生产无菌医疗器械的质量要 求。3.对与无菌医疗器械的使用表面直接接触的气体，检查企业提供的满足产品质量要求的证明文件和验证、控制记录。提供的证明文件和验证方案应有科学性。 主要是控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包括液体微粒（油），以免对产品造成二次污染。第十六条清洁、清洗和消毒要规定方式方法和频次，具有可操作性洁净室（区）的管理应制定洁净区卫生管理文件按规定对洁净区清洁、清洗

26、和消毒并记录洁净区内清洁及卫生工具无脱落物、易清洗、消毒清洁工具不能跨区使用 有专用洁具间，洁具间不会对洁净区造成污染消毒剂或消毒方法不得对设备、工装、物料和产品造成污染消毒剂品种应当定期更换选择一种以上的消毒剂定期轮换使用，以防止产生耐药菌株消毒效果有效性的评价。 多长时间更换企业要做出规定，而且规定要有依据，没有依据的需要调研、论证或验证对应的检查评定标准：1601、1602、1603检查要点： 1. 检查洁净室（区）的清洁、清洗和消毒文件规定与记录。 2现场检察清洁工具和消毒剂或消毒方法不得对洁净区和其中的设备、工装、物料和产品造成污染，检查清洁工具有无跨区使用的情况。 3检查消毒效果有

27、效性的评价或验证资料。 还应注意清洁后的状态标识和效期的确定。 停产并洁净环境未保持不是对产品要批批检验的概念，是对生产环境的验证测试项目测试频次 第十七条洁净区的监视与测量洁净区静态与动态检（监）测的规定按规定进行静态与动态检（监）测定期对产品初始污染菌和微粒污染进行监测监视记录及趋势分析。注： GB/T19973.1医疗器械灭菌 微生物法 第1部分 产品上微生物总量的估计如洁净室的使用不连续，每次使用前做全项的检测。企业应提供洁净区不保持、通过自净能达到要求的最长时间间隔的验证资料。对应的检查评定标准：1701、1702、1703、1704检查要点：1检查企业对洁净室（区）检（监）测的规定

28、及其合理性，包括检（监）测项目、频次和测试方法。 2检查洁净区的检（监）测报告或和记录：如果是在静态条件下进行检（监）测的其结果必须符合规定；如果是在动态条件下进行的检（监）测，当出现达不到要求时原因分析和采取的措施。3检查微生物污染和微粒污染监视和验证的文件规定和监视记录及趋势分析。洁净生产环境再验证下列情况需考虑再验证- 洁净区域发生改变- 更换高效过滤器- 空气净化系统大修或改建后- 空气净化系统关闭，在恢复正常生产前- 定期的再验证- 当日常监测的分析结果连续性地呈现不良趋 势，而无法找 到根本原因 利用生物负载过程控制图洁净区的几个指标都可用该控制图进行趋势分析若超出需调查原因并采取

29、纠正措施若达到需跟踪调查原因但不一定采取纠正措施预警要定期对警戒线和措施线评审洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静 态动 态0.5m5m0.5m5m A级 352020352020 B级3520293520002900 C级3520002900352000029000 D级352000029000不作规定不作规定药品GMP征求意见稿（2009）注：A级 相当于静态百级（ISO Class 5），动态也是百级（ISO Class5）； B级 相当于静态百级（ISO Class 5），动态是万级（ISO Class 7）； C级 相当于静态万级（ISO Class 7）， 动态是十万级（ISO

30、Class 8）； D级 相当于静态十万级（ISO Class8）。洁净室（区）环境要求及监测 （参考）监测项目技 术 指 标监测方法监测频次100级10 000级100 000级300 000级温 度, （无特殊要求时）1828JGJ 711次/班 相对湿度, %45651次/班 风 速, m/s水平层流0.4垂直层流0.3 1次/月换气次数,次/ h2015121次/月静压差,Pa不同级别洁净室(区) 之间5 1次/月洁净室(区)与室外大气10 尘埃个/m30.5m3 500350 0003 500 00010 500 000GB/T 162921次/季5m02 00020 00060 0

31、00浮游菌数,个/m35 100 500GB/T 16293 1次/季沉降菌数,个/皿1 3 15GB/T 162941次/周由有资质的单位进行体检，保存体检记录每一位有可能接触产品的员工都要进行体检,建立健康档案 根据操作人员与产品接触的形式和对产品质量的影响程度，提出对员工健康状况的要求，并在质量管理体系文件中做出明确的规定 第十八条洁净区人员健康管理建立对人员健康要求的文件规定 建立人员健康档案直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次有措施防止传染病、皮肤病患者和体表有伤口者从事直接接触产品的工作 对应的检查评定标准：1801、1802、1803、1804检查要点：1.检查企业建立的

32、对人员健康的文件规定和要求及人员健康档案；2.核查直接接触物料和产品操作人员每年体检的记录；3.检查防止患有传染病、皮肤病患者和体表有伤口者从事直接接触产品的措施，观察生产现场有无不符合健康要求的工作人员。质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质,并能有效阻止人体皮屑和内衣的尘粒纤维的弥散第十九条对洁净区工作人员服装的要求建立对人员服装的要求洁净工作服和无菌工作服的管理规定（包括工作鞋、帽）洁净工作服和无菌服的材料要求洁净工作服和无菌工作服的形式有效地遮盖内衣、毛发。对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。不同洁净度级别洁净区使用的洁净工作服分别/并定期在不同级别洁净环境中清洗、干

33、燥和整理并区别使用。对应的检查评定标准：1901、1902、1903、1904检查要点：1.检查有关洁净工作服和无菌工作服的管理规定,能确保满足要求：2.洁净工作服和无菌工作服的材料和形式能有效防止对产品污染；3.现场检查洁净工作服和无菌工作服的清洗、消毒和整理应符合规定并满足要求；4.检查洁净工作服和无菌工作服清洗、消毒的记录。第二十条人员卫生要求建立对人员的清洁的要求，并在体系文件中做出明确规定 制定洁净室（区）工作人员卫生守则进入洁净区人员的净化进入洁净室（区）人员的净化程序净化程序和设施达到人员净化的目的洁净区的工作人员按规定穿戴洁净工作服、帽、鞋和口罩考虑接触产品操作人员手的再次消毒

34、 对应的检查评定标准：2001、2002、2003、2004、2005检查要点： l.检查人员清洁卫生管理文件、卫生守则和人员的净化程序要求；2现场考察进入洁净室（区）的人员应按人员净化程序进行净化，净化程序和设施应能达到人员净化的目的；3现场考察洁净区人员的清洁卫生状况、洁净工作服或无菌工作服的穿着情况和手的再消毒情况。不同衣着、不同动作时的人体产尘（GB50073-2001洁净厂房设计规范条文说明 表5） 产尘0.5m颗粒数(pc/minP)状态 一般工作服白色无菌工作服全包式洁净工作服静站3391031131035.6103静坐3021031121037.45103腕上下运动298010

35、330010318.7103上身前屈224010354010324.2103腕自由运动224010328910320.5103脱帽1310103头上下左右63110315110311.2103上身扭动85010326710314.9103屈身312010360510337.3103踏步230010386010344.8103踏步230010386010344.8103步行2920103101010356103不管是输送还是传递 第二十一条工艺用水的要求确定工艺用水的种类和用量*有防止污染的措施、工艺用水的检测若产品的加工过程需要工艺用水时，须配备工艺用水的制备设备，用量较大时，通过管道输送到洁

36、净区的用水点由于洗手、清洗洁净服和工位器具及工作台面等的清理卫生等用量较大，企业应制备纯化水，并通过管道输送到用水点。*工艺用水应当满足产品质量的要求常用的工艺用水有饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。工艺用水满足产品质量的要求对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，应使用符合药典要求的注射用水；若用于末道清洗应使用符合药典要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水可使用符合药典要求的纯化水。对植入人体的无菌器械末道清洗建议最好使用注射用水。 主要的制水方法阴

37、阳离子交换反渗透超滤电渗析电去离子水中需去除的物质电解质 离子状态在水中具有导电性的可溶性无机物、有机物等悬浮颗粒 泥沙、尘埃、胶化颗粒等有机物 有机酸、有机金属化合物等微生物 细菌、浮游生物、藻类、病毒、热源等溶解气体 CO2、CO、H2S、CL2、O2、N2等纯化水（2010版药典411页）为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的，不含任何添加剂。性状：无色的澄清液体，无臭、无味。检查：酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、（总有机碳、易氧化物）可选做一项、不挥发物、重金属、微生物限度（细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得超过100个）注射用水（2010版药典500页）纯

38、化水经蒸馏所得水。性状：无色的澄清液体，无臭、无味。检查：pH值、氨、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属细菌内毒素（每1ml中含内毒素量应小于0.25EU）微生物限度（细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个）工艺用水系统的确认水系统的设计确认(DQ)系统的安装确认(IQ)系统的运行确认(OQ)系统的性能确认(PQ)工艺用水系统年度回顾1下列情况需考虑再验证 - 重大维修 - 系统停止后的重新启用 - 当日常监测的分析结果连续性地呈现不良趋势，而无法找到根本原因工艺用水系统年度回顾2月度报告- 对所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析- 关注趋势不好或超过警戒限的结果

39、- 对超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施工艺用水系统年度回顾3年度报告- 对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 (包括源水,中间过程水,在线检测结果)- 总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施- 总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,评估再验证的需求工艺用水系统年度回顾4- 总结系统的日常运行情况,定期维护,定期清洁消毒情况-总结系统的定期校验结果- 总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换,评估再验证的需求- 总结系统的所有变更,评估再验证的需求 对应的检查评定标准：2101、*2102、*2103检查要点：1.检查企业应具有生产产品所需要的工艺

40、用水，并满足生产需要。2.检查工艺制水系统运行监控的标准操作规程（SOP），看是否有工艺流程示意图，标明工艺用水制备、储存和使用回路，规程应阐明系统运行控制参数范围、清洁消毒方法、取样点位置、编号及当系统运行超过设定范围时，采取什么纠偏措施等内容。3.现场考查工艺用水的制备设备能生产出满足要求的工艺用水；4.检查工艺用水防污染的措施和按规定检测的记录或报告。检查工艺制水系统的验证和再验证记录。 工艺用水的制备、检验、储存，制水系统验证、水质监控等清洗、消毒要规定具体方式、方法和期限，应特别注意管道的设计和安装应有一定倾斜度、避免死角和盲管，解决管道清洗和消毒后残液有效的去除问题第二十二条工艺用

41、水的管理工艺用水管理规定工艺用水的储罐和输送管道材料不锈钢或其他无毒材料储罐和输送管道清洗、消毒定期清洗、消毒并做好记录对应的检查评定标准：2201、2202检查要点：检查工艺用水管理规定能确保产品质量；实施情况和记录是否与规定一致；现场检查工艺用水的储罐和输送管道材料是否用不锈钢或其他无毒材料制成；检查工艺用水的储罐和输送管道定期清洗、消毒记录；第四章 文件和记录通用条款解读见“管理规 范”第四章。第五章 设计和开发通用条款解读见“管理规 范”第五章。（如油酸盐和硬脂酸盐等动物脂衍生物、胎牛血清、酶、培养基）如胶原、明胶、肝素如牛/猪心脏瓣膜、用于口腔科或整形外科的骨替代物、止血器械第三十七

42、条（相关引深要求）动物源性医疗器械的风险管理动物源医疗器械在医疗器械设计和制造中使用动物组织及其衍生物，以提供能优于非动物基质材料的特性。这些材料可构成器械的主要部分、产品的涂层或浸渗或用于器械制造过程。YY/T 0771.1-2009动物源医疗器械 第1部分：风险管理应用本部分给出了对采用动物组织或其衍生物制造的医疗器械有关危害的风险管理的要求和指南，这些危害包括：细菌、霉菌或酵母菌污染；病毒污染；传播性海绵状脑病（TSE）因子污染；不希望的热原、免疫学或毒理学反应方面的材料反应；寄生虫或其他未分类的病原体也适用类似的原则。对应的检查评定标准：3701、3702、3703检查要点：检查同规范

43、第二十四条对动物源性医疗器械还应检查按本标准要求进行风险管理的相关文件、报告和/或记录。第六章 采购通用条款解读见“管理规 范”第六章。如果生产动物源性医疗器械，须按照国家规范的要求,对来源于动物的原、辅材料, 进行控制 规定了用动物源性材料制造的医疗器械的动物和组织的来源、收集和处置（包括贮存和运输）的控制要求 。规定了采用动物组织或来源于动物组织的制品的医疗器械（不包括体外诊断医疗器械）在生产中对病毒与传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活确认的要求，这些动物组织或来源于动物组织的制品是无活力的或经处理后为无活力的。第四十一条（第2款）对于来源于动物的原、辅材料的病毒的控制YY/T

44、 0771.2-2009 动物源医疗器械 第2部分：来源、收集与处置的控制YY/T 0771.3-2009动物源医疗器械 第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子去除与灭活的确认在灭菌完成时和经过老化后进行物理强度和包装完整性试验指对初包装材料的选择和/或对包装过程的确认第四十一条（的第3款）对初包装材料的要求初包装材料的选择和/或确认适用于所用的灭菌过程或无菌加工的包装要求，执行相应法规和标准的规定 YY/T19633最终灭菌医疗器械的包装有效期内的包装完好性确保在包装、运输、贮存和使用时不会对无菌医疗器械造成污染。YY/T0681.1-2009无菌医疗器械包装试验方法第1部分加速老化

45、试验指南（2010-12-01实施） 对应的检查评定标准：4101、4102、4103、4104、4105、4106检查要点：1.文件规定和标准执行情况；2.初包装的选用和确认能够确保初包装材料的能满足产品质量要求，并防止产品污染。3.检查初包装材料的确认文件和记录。4、检查动物源医疗器械企业应能提供动物组织材料索源的资料：包括建检验、认证和追溯性对应的检查评定标准：4101、4102、4103、4104、4105、4106动物组织材料的收集和处置控制的资料动物组织原料中病毒和传播性因子的去除与灭活的确认报告参照的标准：ISO22442医疗器械生产用动物组织及其衍生物 YY/T19633最终灭

46、菌医疗器械的包装YY/T0681.1 附录A （规范性附录） 聚合物的加速老化加速老化温度（5060）一般加速老化因子选2或3YY/T0681.1 附录B （资料性附录） 包装货架寿命试验方案举例加速老化时间点最少设一个，必须有与期望的货架寿命相对应的时间点，趋势分析宜至少有三个。第七章 生产管理通用条款解读见“管理规 范”第七章。如果企业没有监测手段,应委托有资质的单位按规定定期进行检测国家有要求时，要严格执行国家的有关规定若有害气体需排到大气中应进行适当的处理，以满足国家有关规定的要求 第四十四条对产生粉尘、烟雾、毒害物、射线和紫外线等有害物质的厂房、设备的防护要求对有害物质的限量做出规定

47、安装相应的防护和去除装置进行监视和控制 对应的检查评定标准：4401、4402检查要点：若有此种情况应：1.检查文件规定；2.现场考察监视和控制设备；3.控制和监视记录。结构简单、外型平整，不平的表面和复杂的机构要有不锈钢罩。第四十六条对洁净室（区）内设备与工艺装备的要求防尘、防污染结构型式与材料不应对洁净环境产生污染，有防止尘埃产生和扩散的措施。设备、工装与管道表面光洁、平整、无颗粒物质脱落，并易于清洗和消毒或灭菌。操作台光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维，不易积尘，并便于清洗、消毒。 对应的检查评定标准：4601、4602、4603检查要点： 1.现场检查洁净区内使用的所有设备、工装等是

48、否因发尘、扬尘、积尘和不便于清洁处理而污染洁净环境，应不能对洁净区产生污染； 2.检查设备说明书中设备的材质。设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染器械产品 ； 3.现场检查洁净区内使用的设备、设备采购程序文件或规定中是否对洁净区使用的设备、工装等有防尘和防污染等要求。 第四十七条洁净区内与物料或产品直接接触的设备、工装及管道表面材料和表面处理状态的要求无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连。无死角并易于清洗、消毒或灭菌。对应的检查评定标准：4701、4702检查要点： 1.现场检察设备、工艺装备及管道上与产品和物料接触的表面不能对产品有不良影响。 与产品直接接触的设备、

49、工艺装备及管道表面不能有死角； 2.检查设备、工艺装备、管道清洗、消毒/灭菌、维护保养的方法和一般周期的文件规定和相关记录。 主要是防止对产品产生化学危害、生物学危害和微粒污染。第四十八条设备辅助用剂的要求洁净室（区）内设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂不会对产品造成污染。若适用时，不清洗零配件所用的脱模剂应无毒、无腐蚀，不会影响最终产品的质量。如果会造成污染，应进行末道清洗。对应的检查评定标准：4801、4802检查要点： 1.现场考察所有辅助用剂都不能对产品造成污染或影响产品质量。 2.检查相应的管理文件。 如果会对产品造成污染，应进行末道清洗并形成记录。第四十九条对工位器具及其管理的要求制

50、定管理文件、登记和记录。数量足够。能够避免产品受损和有效防止产品污染。工位器具的末道清洗用水（剂）应与所放置的零件的洁净度要求相适应对应的检查评定标准：4901、4902 检查要点： 1.检查工位器具的管理规定和档案、清洗、消毒（需要时）记录。 2.现场检察工位器具要符合要求、能满足需要， 不会污染和损伤产品。从原料开始到产品包装 前，所有的物料、零配件和半成品都应放置在清洁的专用工位器具中，而且工位器具表面要光洁、平整、不得有物质脱落，要具有良好的密封性，易于清洗和消毒（需要时）。工位器具要尽可能固定岗位和体现专用，洁净区内外的工位器具要严格区别和分开，不能跨区传递和使用。 目的是去除其上的

51、污染物目的是保护洁净环境不受污染 包括外购的和本公司在非洁净区生产的、需进入洁净区进一步加工包括所有进入洁净内的工具、器具、设备、物料、产品或零配件;由低到高达到生产所需洁净度第五十条进入洁净区物品的净化和零配件 的清洁处理物品的净化处理有净化程序和设施能有效去除其上的污染物零配件的清洁处理清洁措施能针对生产中的主要污染*末道清洁处理应在适宜的洁净区内进行*所用的处理介质能满足产品的质量要求 对应的检查评定标准：5001、5002、*5003 检查要点； 1.通过资料审查和现场考察所采取的清洁处理措施要能针对生产中残留在产品上的主要污染物。 2.现场考察净化程序和设施能有效去除其上的污染物。

52、3.现场检查末道清洁处理是否在相应级别的洁净区域内进行（应有文件规定和清洁记录） 4.审查所用的处理介质（包括液体溶剂、气体或工艺用水）均不得影响产品质量，对产品造成二次污染，并能满足产品的质量要求（验证文件和记录）。第五十一条清场管理规定和记录。若有影响时，生产前应确认无上次生产遗留物。评价防止产品交叉污染的有效性。 对应的检查评定标准：5101、5102检查要点： 1.检查清场的管理规定和记录。 2.现场检查清场的状态标识。 注意：当生产结束、转换产品或过程或更换生产 批号时，清场能够有效防止交叉污染。库存管理先进先出；生产的差异 ；有效期限控管 ；生产上的需求或客户的要求 ；批号追踪 第

53、五十二条批号管理建立批号管理文件，规定批号编制方法、生产批和灭菌批组批方法，明确生产批号和灭菌批号的关系；规定每批应形成的记录，根据批记录能实现可追溯性要求。 注意：批号是无菌医疗器械标识系统的重要组成部分，通常是出厂产品可见的唯一性标识。可追溯性往往是通过批号，借助质量和生产记录才能得以实现。对应的检查评定标准：5201、5202检查要点： 1.检查批号管理的文件规定，规定中应明确生产批号和灭菌批号的关系； 2.现场核查根据批号和批记录能实现产品的可追溯性要求。在日常控制中要执行对人员培训、产品和包装条件、灭菌设备、灭菌工艺设定、常规工艺控制和产品放行等要求检查企业所用灭菌方法适宜性的分析、

54、论证材料或选择的依据。第五十三条灭菌方法的选择所用的灭菌方法（环氧乙烷、湿热、辐照等）或无菌加工技术适应于所生产的产品在生产过程中执行国家相关法规和标准的规定GB 18278医疗保健产品的灭菌 确认和常规控制要求 工业湿热灭菌 GB 18279医疗器械 环氧乙烷灭菌 确认和常规控制GB 18280医疗保健产品的灭菌 确认和常规控制要求 辐射灭菌如YY/T 0567医疗产品的无菌加工EN ISO 14160 使用液体化学灭菌剂对包括动物源材料在内的一次性使用医疗器具进行灭菌的确认和常规控制 对应的检查评定标准：5301、5302检查要点： 检查灭菌方法选择、分析和论证的文件和 资料，以及法规和标

55、准执行情况（有要求时）。并不是一次确认，永久使用，需再确认。灭菌柜初次使用或/和产品初次灭菌前，对灭菌过程进行首次确认第五十五条无菌医疗器械灭菌过程确认灭菌过程确认的程序文件*首次确认和再确认经过一定的时间或灭菌条件：包括产品设计、产品包装、灭菌物品摆放方式、灭菌器、工艺参数等发生了变化时灭菌过程确认要符合相关标准的规定记录或报告需经过评审和批准 无菌加工要进行过程模拟试验 培养基模拟灌装 YY/T0567对应的检查评定标准：5501、*5502、5503、5504、5505检查要点：1.检查灭菌过程确认的程序文件；2.检查灭菌过程确认或再确认的报告和或记录评审记录；3.检查灭菌过程确认或无菌

56、加工的过程模拟试验是否按照相关标准的规定进行的。 相关标准：GB18278-GB 18280医疗保健产品的灭菌 确认和常规控制要求 YY/T 0567医疗产品的无菌加工确认时用生物负载确定灭菌剂量。7.6 灭菌的认可：当记 录 有 效地证明灭菌加工符合本标准的要求时，灭菌加工被认可（ 1.产品的生物负载在确认的限度以下；2.灭菌计量不小于确认所确定的剂量;）。注 15 :另 外的产品制造和产品检验记录，将在质量系统或质量控制方案(见GB/T 19001)中规定，使 产 品 得 以 按 无 菌 产 品 放 行和分销。加工 好 的 产品的无菌试验，不是本标准的要求。医疗器械灭菌确认与常规控制标准使

57、用生物指示物确认。7 产品放行 7.1 传统的产品放行7.1.1 应以文件写明某一具体被灭菌物品所用灭菌周期要达到的标准，这些标准应包括: a) 符 合 物理循环规范; b) 任 何 经处理的EO灭菌指示物(见6.3 )培养后均不应发现有试验菌生长。GB 18279（ ISO 11135 ）医疗器械 确认和常规控制 环氧乙烷灭菌 GB 18280（ ISO 11137 ）医疗保健产品的灭菌 确认和常规控制要求 辐射灭菌GB 18278（ ISO 11134）医疗保健产品的灭菌 确认和常规控制要求 工业湿热灭菌 GB18279 验证正常装载条件下整个灭菌周期内灭菌器内环境条件（压力、温度、湿度、

58、EO浓度）是否均匀、稳定。所有被灭菌器械是否保持在规定的条件。 应注意EO加入与压力升高程度，并测定通风后EO和其反应产物的残留水平。用生物指示菌片验证，确定灭菌参数(存活曲线法,部分阴性法,半周期法)对灭菌设备、设施的验证。证明：预处理、灭菌设备和通风设备安装后空载条件下各项技术性能满足设备的技术规范的要求；从校准所有用于控制、指示和记录灭菌过程的仪器开始环氧乙烷灭菌用生物指示菌片监测方法（常规控制）将一些生物指示菌片事先放入多个产品中最难灭菌的部位，再将这些“挑战”产品放在灭菌确认过程中确认为灭菌柜中最难灭菌的地方和指定的地方，灭菌后将其逐一取出对其进行培养。以培养结果为阴性来推断“灭菌后

59、的产品上污染微生物都被杀灭。在日常生产的灭菌过程中，生物指示菌片放置的位置一定要与灭菌确认时完全一致！辐射灭菌确认步骤1 抽样 - 按标准规定抽至少10个产品。步骤2 验证平均生物负载 - 按GB/T19973.1 （ISO11737-1）测量产品上的细菌总数，计算平均生物负载。如0.1.注：将批产品的批平均生物负载与总平均生物负载进行比较，若 一 批或更多批次的平均生物负载)总的平均生物负载X2，则用最高批次值步骤3 建立验证剂量 （查表B1） 如1.3kGy 辐射灭菌确认的程序 步骤4 验证剂量实验 从一个批中选100个单位产品。 用步骤3确定的验证剂量对产品进行辐照。 对辐照后的产品按G

60、B/T19973.2（ISO11737-2）或GB/T14233.2逐一进行无菌检验。 若阳性不超过2，则验证可以接受。 若阳性超过2，则验证无效。步骤5 建立灭菌剂量 查表，如11.0kGy常规控制:1)产品生物负载小于0.12)灭菌剂量参数不小于11.0kGy卫生部消毒产品生产企业卫生许可规定2010年1月1日起施行 第二条 在国内从事消毒产品生产、分装的单位和个人，必须按照本规定要求申领消毒产品生产企业卫生许可证(以下简称卫生许可证)。 第三条 省级卫生行政部门负责本行政区域内的消毒产品生产企业卫生许可和监督管理工作。 附件3：生产类别分类目录一、消毒剂 二、消毒器械 (一) 压力蒸汽灭