医学免疫学：第05章 补体系统

1、1Chapter 5 Complement system补 体 系 统 Jules Bordet (1870-1961)细菌发生凝集细菌发生溶解2新鲜免疫血清34补体概述补体（complement，C): 补体是广泛存在于血清、组织液与细胞膜表面的，一组经活化后具有酶活性、可介导免疫反应和炎症反应的蛋白质反应系统，包括30余种组分，故称为补体系统。5补体系统的组成1、补体的固有成分 2、补体调节蛋白3、补体受体 补体的命名1.参与经典激活途径的固有成分，按发现先后命名：（C1-C9)2.补体系统的其他成分用大写英文字母命名(B、D、P因子等）。3.补体调节蛋白多按功能命名：如C1抑制物，C4结

2、合蛋白。4.补体活化后的裂解片断：加英文小写字母作为后缀。5.具酶活性的成分加上划线。6.灭活片断在前加字母i。C3C3a+C3b C3bBb iC3b6 补体理化性质 均为糖蛋白，多球蛋白。 血清含量相对稳定，与抗原刺激无关。C3最多 对热不稳定（56，30min灭活） 主要来源于肝脏（血浆中，90），和巨噬细胞（组织的炎症灶中）。补体是一种急性期蛋白。78第一节 补体的活化激活物质: 免疫复合物（immune complex, IC）始动环节：C1与IC中抗体分子的Fc段结合 激活条件: 1. C1仅与IgM的CH3区或IgG1-3 的CH2区结合才能活化 2.每一个C1分子必须同时与两个

3、以 上Ig的Fc段结合 3. 游离或可溶性抗体不能通过经典 途径激活补体9经典激活途径(classical pathway,CP) C1分子C1q,C1r,C1s等3种分子组成的多聚体复合物C1q亚单位球部：与Ig Fc段结合C1r,C1s:单链蛋白质,丝氨酸蛋白酶HeadsStalk10补体经典活化途径的识别阶段1.Ig-Ag结合2.Fc段构象改变3.C1q头部与Fc段结合4.C1q亚单位构象改变5.裂解C1r6.裂解C1s11补体激活的经典途径C1s裂解后产生的小片段:具有酶活性StartMg2+ Ca2+1213 旁路途径（alternative pathway,AP）激活由C3开始，不

4、依赖于特异性Ab参与成分:C3、B、D、P因子激活物:细菌、内毒素、酵母多糖、凝集的IgA、 IgG4等 提供微环境(提供保护性环境和接触表面)感染早期的防御机制14进入液相Bb:具酶活性稳定结构附于颗粒性表面特点： 识别自己与非己 补体效应重要的放大机制补体激活的旁路途径15MBL：甘露聚糖结合凝集素(炎症期产生的蛋白)；MASP：MBL相关的丝氨酸蛋白酶。 MBL途径(MBL pathway)MBL结构示意图N 端C 端16激活物：含甘露糖、岩藻糖等的病原微生物。MBL结合细菌甘露糖残基,构象发生改变补体激活的MBL途径17膜攻击复合物的组装：membrane attack complex

5、，MAC-细胞溶解三条补体活化途径共同末端通路三条补体激活途径的比较非特异性免疫感染早期体液免疫效应阶段感染中晚期18191.细胞毒作用（溶菌、溶病毒和溶细胞） Complement dependent cytotoxicity, CDC溶解各种靶细胞抗微生物感染、抗肿瘤溶解自身细胞可致组织损伤血清总补体活性测定第二节 补体的生物学作用202.调理作用： C3b、C4b、iC3b 21 3.炎症介质（C3a、 C4a和C5a)C3a，C4a,C5a:炎症介质C3a，C5a:过敏毒素224.清除循环免疫复合物 抑制IC形成或溶解IC 通过免疫黏附作用清除IC23 5.维持免疫自稳清除凋亡细胞 (

6、C1q、C3b、iC3b)识别结合凋亡细胞， 被吞噬细胞清除参与适应性免疫应答的启动参与适应性免疫应答的活化增殖参与适应性免疫应答的效应参与免疫记忆的形成：滤泡树突状细胞（FDC） 6. 固有免疫和适应性免疫之间的桥梁（CR2)24B FDC7.与血液中其他级联反应系统相互作用具有共同的激活物质具有某些相似的生物学功能C1INH抑制a、a、激肽释放酶和纤溶酶 补体系统与凝血、纤溶、激肽系统间的 相互影响与调节，介导炎症、超敏反应、休克等258.补体受体介导多种生物学效应CR1: C3bR, C4bR 调节补体活化，调理吞噬，促进循环IC清除CR2: 结合C3b的裂解片段 B细胞活化的辅助受体;

7、EB病毒的受体CR3: iC3bR 调理吞噬，促进炎症细胞与内皮细胞的黏附及在组织损伤部位积聚 CR4: iC3bR 增强Fc受体介导的吞噬作用2627补体调节蛋白（complement control protein,CCP）: 组成：体液中可溶性和细胞膜膜结合调控蛋白。 功能：主要控制C3转化酶以及MAC。第三节 补体激活途径的调节补体活化的调控机制：控制活化的启动；活性片段的自发衰变；补体调节蛋白的作用。C1INHC4bp/CR1/MCP/I因子/ DAFH因子/CR1/ MCP/ I因子/DAFC8bp/CD59/SP/SP40/40P因子28升高恶性肿瘤：23倍（结肠癌C3a,子宫颈

8、癌C3、 C4 ） 多种肿瘤：MCP、DAF、CD59某些传染病，急性炎症下降消耗过多（形成抗原抗体复合物）,如，链球菌感染后肾小球肾炎，SLE等。大量丢失（外伤、手术和大失血）补体合成不足，主要见于慢性肝病。 第四节 补体相关疾病及干预策略2930遗传性补体缺陷 补体功能异常 补体相关的生物治疗策略第四节 补体相关疾病及干预策略31遗传性补体缺陷1.对病原体易感2.与IC相关的自身免疫病3.特殊的补体缺陷病多数补体成分缺陷属常染色体隐性遗传；遗传性CP、AP成分缺陷约占原发性免疫缺陷病2；男女发病率相近；人群中总体发病率约万分之一，以C2、C1q、C1INH缺陷较常见。临床表现：32遗传性补

9、体缺陷3.特殊的补体缺陷病 临床表现遗传性血管神经性水肿 (hereditary angioedema,HAE）：机制： C1INH缺陷。C4和C2裂解增多，C2b具激肽样活性，使血管扩张、毛细血管通透性增加、皮肤黏膜水肿。临床表现：反复发作的局限性皮肤和粘膜水肿，可累及全身，常见皮下水肿和胃肠道水肿所致消化道症状，若喉头水肿可引起窒息死亡。33补体功能异常的主要临床疾病补体与异种器官移植：猪血管内皮细胞表面Gal1-3Gal糖基，与人体内天然抗体（IgM）结合而激活补体，致超级性排斥反应。措施：DAF、MCP、CD59转基因猪 培育GGTA1（1，3半乳糖基转移酶）基因敲除猪 血浆置换去除天然IgM 预先用抗C5、C8mAb灌洗供体器官34补体功能异常的主要临床疾病1. 表达CCP的模拟蛋白2. 整合、上调或结合补体调节蛋白3. 干扰补体与免疫复合物结合4. 利用CR或CCP作为受体补体与传染病：病原体逃避补体系统攻击的机制：补体调节蛋白与肿瘤：肿瘤细胞表达CCP而导致免疫逃逸。补体系统与母胎耐受： 生殖系统细胞和体液高表达CCP。35补体相关的生物治疗策略1.抗感染、 2.纠正补体缺陷、3.免疫抑制疗法 ：治疗自身免疫病遗传性补体缺陷的治疗原则：基于抑制补体异常活化的新型干