2022慢加急性肝衰竭的定义、诊断与发病机制(全文)

1、慢加急性肝衰竭的定义、诊断与发病机制（全文）慢加急性肝衰竭（，）是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化，以肝脏和或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。诱因复杂，发病机制不清，内科综合治疗下病死率仍高达。在欧美人群中，慢性肝病以酒精性肝硬化（）为主，丙型肝炎病毒（）感染（）次之，严重细菌感染（）是引起发生的最主要诱因，其次为酗酒（）。而在亚太地区，乙型肝炎病毒（）感染是最常见的基础疾病。在感染人群中，由各种原因（自发激活、病毒变异及耐药等）引起的激活（）是发生的主要诱因。鉴于病因和诱因的不同，东西方学者对于的定义和诊断标准、发病机制等方面存在诸多差异甚至争议。明确的发病过程，根据

2、不同发病机制进行针对性治疗，对降低病死率至关重要。现对定义和诊断标准进行回顾，并对其预后评估和发病机制的研究进展进行总结，为降低病死率提供新的治疗策略。一、定义与诊断标准自年日本学者首次提出这一概念以来，近些年的定义和诊断标准不断地被提出，但绝大多数定义为专家共识或基于小样本的回顾性研究，缺乏可靠的循证医学证据。诱发急性损伤的类型（肝内或肝外因素）、慢性肝病阶段（肝硬化或慢性肝炎）和是否伴随肝外器官衰竭等东西方学者的争议，是全球尚无统一诊断标准的主要原因。缺乏合适的诊断标准和预警预测手段导致高病死率，目前国际上常用的定义与诊断标准包括：欧洲肝病学会标准（，）、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组标准

3、（，）、亚太肝病学会专家共识（，）、北美终末期肝病研究联盟诊断标准（，）和中国肝衰竭诊疗指南等（表）。常见定义和诊断标准（专中国肝衰竭诊疗定义年）（年）（年）家共识（指南（版）和等版）级临床多中心、前瞻性多中心、前瞻多中心、前瞻性小样本、回专家共识研究队列研究性队列研究队列研究顾性分析类型肝硬化急性失在慢性合并感染的肝在既往已在慢性肝病基础定义代偿患者出现感染（无论肝硬化患者出现知或未知上，由各种诱因引多器官功能衰硬化与否）基个及以上肝的慢性肝起以急性黄疸加竭（肝、肾、脑、础上出现的外器官衰竭病基础上深、凝血功能障碍凝血、呼吸和循急性肝功能（肾、脑、呼吸出现急性为肝衰竭表现的环），伴随短期恶化

4、，伴随肝和循环）合并短肝损伤（综合征，可合并包高病死率（脏和或肝外期高病死率（括肝性脑病、腹）的器官衰竭以）和水、电解质紊乱、一组临床综合及短期高病感染、肝肾综合征死率的复杂）伴有征、肝肺综合征等综合征周内出现并发症，以及肝外腹水或，器官功能衰竭并有高病死率级：个级：无无早期：严重消化道等级器官衰竭，包括个器官衰竭，症状；黄疸进行性（）肾衰竭（包含（）肾功能衰竭（或每日）；（）肝脏、上升凝血、循环或呼）；（）；出血倾向吸衰竭之一，合脑衰竭（并级）合）；无并发症和或并及其他肝外器官级；衰竭中期：和（）脑衰竭合（）凝血衰或快速下并竭（降，持续上）、呼吸衰升，出血表现明级：个器官竭（衰竭级：个器或）

5、，官衰竭或伴有项并发症进行机械通和或个肝外器气）或循环衰官功能衰竭晚期：竭（使用血管有严重出血倾向，活性药物）之一合并），并出现个以上并和或发症和或个以级；上肝外器官功能（）肝衰竭衰竭（）或级或级：个器官衰竭级：个器官衰竭：年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组开展了一项多中心、前瞻观察性队列研究（），研究，据此提出的定义和诊断标准。认为是一种在肝硬化失代偿基础上出现的，由急性诱因引起的伴随多器官衰竭合并短期高病死率（病死率）的复杂综合征。根据病死率和器官衰竭的数量将分为至级，该定义和诊断标准具有可靠的循证医学证据。然而，该研究对象主要为酒精性和感染等肝硬化人群，鲜有感染者纳入。国内多项研究证实，在慢

6、性乙型肝炎基础的人群中符合该诊断标准的患者病死率极高，难以发挥早期诊治作用，因此该标准不适合我国慢性乙型肝炎基础为主的患者诊断。：年，浙江大学医学院附属第一医院牵头全国家著名大学医院肝病中心，首次开展了国际上多中心、前瞻性、大样本的诊断与预后评估的中国标准研究，系统阐明了患者的临床特征，并据此建立了诊断的中国标准（），认为是一种在感染引起的慢性肝病（无论是否发生肝硬化）基础上，出现肝功能急性恶化和肝脏或肝外器官衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。该研究首次展示了中国患者的多中心大样本临床数据，证实患者具有许多不同于西方酒精性肝病和脂肪性肝病等人群患者的独特临床特征，包括患者年龄较轻，器官衰

7、竭以肝脏和凝血功能为主等。新标准扩大了近的患者被早期诊断为，弥补了标准不适用于乙型肝炎人群的不足。基于较好的循证医学证据，诊断标准制定者教授与教授分别在和撰文介绍该标准，国内许多研究也证实标准相比于标准在诊断具有更高的敏感性与特异性。：年亚太肝病学会首次提出针对定义和诊断标准的专家共识，认为是在既往已知或未知的慢性肝病基础上出现急性肝功能损伤血清总胆红素（）和国际标准化比值（，）或凝血酶原活动度（，）伴随周内出现腹水和或肝性脑病（，）。年版增加较高病死率作为定义的一部分。年再次更新亚太肝病学会研究共识（，）并提出是一种可逆的综合征。共识中对可逆的解释为与下降、或腹水减退，然而缺乏量化标准。而研

8、究采用患者住院期间等级变化来定义疾病转归和评估病情变化，更加客观合理。最新的共识基于长达年的国际多中心研究数据库，其临床数据缺乏多中心统一质控和监测，以及国际多中心医疗计数差异均可能导致结果偏差。与共识相比，诊断标准具有更可靠的循证医学基础，对疾病严重程度、病死率、诱因等方面做出了更细致的阐述。且新共识中评分仍基于年版诊断标准，显然循证医学的源头问题，仍是共识难以得到广泛认可的主要原因。：年，提出感染相关（）概念，认为是肝硬化基础上并发感染且出现个器官（肾、脑、呼吸、循环）衰竭，具有短期（）较高病死率。随后证实，不论是否合并感染，标准均可以识别具有短期高病死率的肝硬化患者。由于该标准仅局限于脑

9、、循环、肾和呼吸等肝外器官衰竭的发生，不包含肝脏和凝血功能的评估，且研究人群主要为酒精性和相关肝硬化患者，国内外较少应用此标准。中国肝衰竭诊疗指南：年，中国肝病学界提出了重型肝炎的定义，将重型肝炎按照起病时间、发病基础及病情进展速度分为急性、亚急性和慢性重型肝炎。最新的肝衰竭诊疗指南（版）中将定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴随肝外器官衰竭。根据不同慢性肝病基础将分为型（慢性非肝硬化）、型（代偿期肝硬化）和型（失代偿肝硬化）；并将疾病严重程度分为早、中、晚期。尽管我国肝衰竭诊疗指南在不断更新，但仍旧基于专家共识、缺乏可靠的循证医学证

10、据。尽管东西方学者针对急性诱因、慢性肝病基础和器官衰竭类型等方面难以达成共识，但最根本的原因在于病因学差异，亚太地区主要为感染人群，而欧美则以酒精性肝硬化人群为主，因此亟需全球多中心、前瞻性、大队列研究来揭示的临床特征，如诱因、器官衰竭分布和预后等，从而获得全球统一的定义和诊断标准。二、预后评估病情进展迅速，早期准确判断其预后结局可为临床提供诊疗方案，改善预后。评分（评分）、终末期肝病模型（，）评分和评分为常用的肝脏评分，但大量研究表明其判断预后结局的敏感性和特异性较差。国内外学者基于上述诊断标准，建立并更新了各标准下预后评分模型，评分、评分、评分、评分和评分（表）。常见预后评分评分模型评价指

11、标评分公式预后判断评分（包括肝、无凝血、肾、脑、循环和呼吸功能的判断）、年龄、年龄白细胞（白细胞）评分（包括无肾、脑、循环和呼吸功能的判断）、年龄年龄（）、等级、中性粒（细胞、血尿素、年）龄评分（中性粒细胞）（）（血尿素）年龄、等无级、血乳酸等级、肾脏替代治疗、无机械通气、平均动脉压与病死率：分（低风险），分（中风险），分（高风险），与等级：分级分级分级个器官衰竭的病死率：注：慢加急性肝衰竭；：乙型肝炎病毒；：国际标准化比值；：总胆红素；：肝性脑病；：血肌酐评分：年，在评分基础上提出评分，同时采用和评分来评估凝血和神经系统功能，增加了评估肝脏相关疾病各器官损伤程度的适用性；年，依据研究大队列数

12、据分析结果，在保持预测性能不变的前提下对评分进行了优化，建立了评分。同时分析发现年龄和白细胞计数是预后的独立危险因素，据此建立了评分年龄（），该评分评估了大重要器官衰竭（肝、肾、脑、凝血、呼吸、循环）情况，提高了判断预后的准确性。评分：年，中国重型乙型病毒性肝炎研究小组通过分析多中心、前瞻性、大样本临床数据，发现，年龄，和是预测患者病死率的独立危险因素，据此建立了不包括肝脏和凝血衰竭评估的评分，简化了的应用。同时建立了适用于患者的评分年龄（）。评分较目前常用的预后评分（评分、和等）具有更高的预后敏感度和特异性，经国内外大量学者验证，评分是预测患者预后的最佳评分模型。评分：为了简化临床应用，年，

13、研究组利用前瞻、开放性大队列例临床数据，分析发现年龄、评分、血尿素和中性粒细胞计数为患者预后的独立危险因素，据此建立评分。尽管评分和评分全面评估了大重要器官衰竭的严重程度，但仍基于复杂的器官衰竭评分。相比于评分和评分，基于临床实测值的评分极大简化了临床计算和评估，且具有高灵敏度和特异性，利于临床医生的床旁应用。评分：年，研究小组通过分析例符合定义的患者临床数据，发现，等级，乳酸和肌酐为患者预后的独立危险因素，据此突出评分。该评分总分为分，其中分为级，分为级，分为级。但由于分析获得该评分的临床数据为队列，其循证医学证据和预后准确性仍具有较大的争议，使得该评分难以被广泛接受。评分：年提出评分，通过

14、判断脑、肾、呼吸和循环等个器官的衰竭程度来进行预后评估，出现个及以上器官衰竭作为判断标准。该评分系统只限于肝硬化患者出现脑、循环、肾及呼吸等个器官衰竭，缺乏年龄、和白细胞等预后相关临床指标，故适用范围较窄。综上所述，在诊断中国标准基础上，基于个临床实测值创建的评分系统极大简化了临床医生的床旁应用，为的早期诊断与预警预测提供新的策略。侯金林教授评述：评分系统基于大样本、多中心的前瞻性临床研究，且研究人群为慢性乙型肝炎患者，可能成为判断我国患者预后的最佳预后模型。三、发病机制发病机制复杂，目前尚未完全阐明，鉴于东西方患者病因、诱因和临床特征等异同，其发病机制亦不完全一致。系统性炎症反应：酒精性肝病

15、相关（，）患者中，由细菌感染引起的全身炎症反应综合征是发生发展的主要机制。欧洲研究证实，患者具有更高水平的炎症反应指标，如白细胞计数、反应蛋白等，并证实了白细胞计数与预后密切相关；循环系统中的促炎因子如白细胞介素（，）、，以及抑炎因子如等水平较肝硬化失代偿期明显升高，是的特征性改变。该研究小组发现，细菌感染作为的首要诱因，通过病原相关分子模式（，）引起体内固有免疫系统过度激活、抗炎和促炎调节失衡，进而产生细胞因子风暴和全身炎症反应综合征，最终引起肝脏和肝外器官衰竭。然而，该假说仅是基于小通量的个已知炎症因子、临床常规生化指标及研究者的主观臆测建立的，虽有一定的临床价值，却无法全面描述复杂的发病

16、机制；且研究主要基于酒精性肝硬化人群，其病因基础、诱因以及临床进程和转归与东方人群存在显著差异。激活引起的免疫代谢紊乱：年，为系统阐明患者发病机制，研究组利用中国标准研究的多中心、前瞻性、开放性大队列生物样本库，纳入、前、肝硬化、慢性乙型肝炎与正常对照等组共例外周血单个核细胞进行转录组研究。发现发病机制与西方酒精性肝病、丙型肝炎等人群的系统性炎症反应机制不同，的发生发展主要与病毒、免疫、炎症、凋亡、代谢、凝血、纤维化等生物学途径密切相关。在疾病进展过程中，单核细胞、中性粒细胞、炎症、树突状细胞等天然免疫相关信号显著上调，细胞、细胞及自然杀伤细胞等适应性免疫相关信号显著下调；与此同时，自噬、胆固

17、醇、氨基多糖生物合成、过氧化物酶体增殖物激活受体等代谢信息失衡，故恶化引起的固有免疫激活、适应性免疫抑制和代谢失衡是发生发展及重症化转归的关键机制。、和等个关键分子参与了的重症化转归，并在大鼠动物模型实验中得到验证。因此，抗病毒治疗、抑制固有免疫激活与纠正代谢失衡等可能是防治重症化的新策略。系统性炎症反应是西方的重要机制，而在中，激活引起的免疫代谢失衡发挥了核心作用。随着多组学网络协同分析和高通量的技术的发展，建立全球多中心大样本队列研究，纳入全病因患者的大队列，采用多组学联合分析方法分析不同病因及诱因的是否有相同的发病机制，为降低死亡率提供了新的治疗策略。四、展望随着研究的不断深入，各国学者对定义和诊断标准的不断探索和完善，目前在很多方面已达成共识。是一种独立的临床综合征，具有慢性疾病基础合并急性诱因的双重打击和多器官衰竭的特征，病死率高，早期诊断和治疗对降低死亡率至关重要。开展全球多中心、前瞻性的研究，基于循证医学证据建立统一的诊断标准与预后评分成为未来的迫切需求；采用多组学联合分析方法、探讨不同病因及诱因下的人群是否具有共同发病机制，尽早探寻早期诊断和预警预测的分子标志物对制订新的诊疗策略至关重要。目前，的治疗尚缺乏特效药物和手段