2022动脉粥样硬化斑块消退与巨噬细胞(全文)

1、动脉粥样硬化斑块消退与巨噬细胞（全文）动脉粥样硬化心血管疾病（）包括缺血性心脏病、缺血性脑血管疾病和外周血管疾病。是目前危害人类最严重的一种疾病，因为心血管疾病是世界范围内第一大死亡原因。如何预防和消灭已经成为几代人的梦想，世纪开始，从最早的单纯脂质储积、内皮损伤、内皮功能障碍、平滑肌增殖到慢性炎症假说，各种机制互相补充，共同构成了目前我们对动脉粥样硬化发病机制的认识。但是我们发现即使在大幅降低胆固醇后，血管炎症也被认为是导致动脉粥样硬化血栓形成事件复发风险的重要因素，而巨噬细胞可能是残余炎症风险的一个因素。我们越来越认识到，在降低血脂时，巨噬细胞可以调节斑块的进展、消退、破裂、侵蚀或稳定。详

2、细了解巨噬细胞生理学如何影响动脉粥样硬化的消退，特别是促进巨噬细胞使消退，对减少心血管疾病至关重要。动脉粥样硬化消退巨噬细胞是的标志，有助于斑块发展、局部炎症和血栓形成。这种核心作用，加上它们的可塑性，使巨噬细胞成为阻止斑块进展和稳定现有动脉粥样硬化的有吸引力的治疗靶点。年代对非人类灵长类动物和猪进行的研究初步观察到巨噬细胞有助于动脉粥样硬化的消退。这些开创性研究采用致动脉粥样硬化的高脂肪、高胆固醇饮食来诱导动脉粥样硬化进展和随后的低脂肪、低胆固醇减少高胆固醇血症的饮食。在这两种模型中，个月的斑块消退饮食喂养减少了主动脉病变巨噬细胞变成泡沫细胞，减少了坏死斑块面积，并增加了纤维帽的厚度和密度。

3、年的一项消退评论指出，“很明显，巨噬细胞在斑块消退中的作用可能非常复杂，一个或一小群研究人员的单一实验无法完成对此类问题的全面研究”。从那时起，高脂血症小鼠模型的生成，广泛用于模拟人类，允许斑块的快速、可重复发展，进一步增加了该领域对斑块进展调节因子的理解。年，为应对进一步开发小鼠动脉粥样硬化模型的需要，对控制消退或稳定的机制的基础研究受到建立主动脉移植方法的刺激。人体临床试验表明，强有力的胆固醇降低可预防主要不良心血管事件。使用血管内超声和光学相干断层扫描的影像学研究表明，显著降低低密度脂蛋白（）即他汀类药物、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶（）抑制防止斑块进展，甚至可能诱导斑块消退。进一步深入了

4、解残余炎症风险和斑块进展和消退的作用。成像技术的进步提供了对重塑斑块成分变化的深入了解。光学相干断层扫描可以详细观察斑块并提供有关斑块成分的信息。例如脂质、钙化和纤维帽的厚度，这些是一个经典的斑块炎症和脆弱性标志物。鉴于斑块脂质浓度与巨噬细胞积聚呈正相关，这种关系为人类消退期间斑块巨噬细胞计数减少提供了间接证据。与斑块易损性相关的单核细胞和巨噬细胞表型的证据来自于动脉粥样硬化不同阶段受试者的斑块。然而，将小鼠巨噬细胞研究转化为人类消退需要谨慎，即仍然需要并排比较来自小鼠和人类的单核细胞衍生巨噬细胞的反应。进一步的成像表明，有朝一日，对斑块巨噬细胞含量和表型的监测可能在人类中成为可能，就像在小鼠

5、中一样。这些数据可能会加深我们对消退期间人类和小鼠病变的理解。相对于基线斑块的消退小鼠模型消退包括以下一项或多项，即斑块体积的缩小、胆固醇含量的降低和或巨噬细胞计数的减少。所有模型都从建立基线斑块的进展阶段开始，其中血浆载脂蛋白（）水平较高（），随后是低致动脉粥样硬化脂蛋白水平阶段极低密度脂蛋白（）和以诱导消退。消退的临床前模型被认为类似于人类的高强度他汀类药物治疗。斑块移植作为第一个消退模型，斑块移植模型涉及从高脂血症供体小鼠移植动脉粥样硬化胸弓或主动脉弓段。例如将或基因整合到血脂正常的受体小鼠（即）。致动脉粥样硬化的快速降低导致斑块消退，其特点是在短时间内减少病变、巨噬细胞和脂质区域。这个

6、原始模型有助于阐明导致消退和评估减少的疗法。消除致动脉粥样硬化脂蛋白的产生小鼠缺乏受体（），并通过在肝脏中引入微粒体甘油三酯转移蛋白（）的条件等位基因进行基因改造（），可作为可逆的模型。抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（干扰素、或合成双链例如，聚肌苷：聚胞苷酸，）与改用普通饮食相结合，可降低和（脂蛋白胆固醇；至）和斑块快速消退。类似的变化在用微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（例如）治疗的小鼠中，也可以实现致动脉粥样硬化脂蛋白和斑块消退。此外，用反义寡核苷酸消除产生可促进老鼠。调节受体或表达小鼠早期的降脂方法使用腺相关病毒疗法来诱导小鼠中和小鼠中的肝脏过表达。最近在野生型小鼠中的研究还描述了反义寡核苷酸在

7、提高脂蛋白胆固醇水平和撤消反义寡核苷酸以及随后与有义寡核苷酸拮抗以加速脂质水平的降低和促进消退方面的效用。同样，增加水平，一种指导肝脏的蛋白质用于降解，提高循环并在野生型小鼠中诱导动脉粥样硬化。腺相关病毒模型可用于通过饮食转换为食物进行消退研究，通过以下方式进一步加速降脂，即在饮食中加入微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂。鉴于它们超越了复杂和时间的必要性，与基因型无关的模型将有助于相对快速地评估调节消退的因素。此外，机械工作将受益于在已确定病变的成年小鼠中快速诱导基因特异性表型，以测试可能调节退化的候选者。降低膳食胆固醇将致动脉粥样硬化的高脂肪、高胆固醇饮食转换成低胆固醇饮食，在一些易患动脉粥样硬化

8、的小鼠模型中，低脂肪、低胆固醇饮食足以诱导消退，并且与他汀类药物的使用或人类有益的饮食改变相当。然而，这种消退方法较慢，并且在一些小鼠中，脂蛋白胆固醇水平（例如，小鼠）可能无法正常化到足以实现回归的水平。消退斑块中的巨噬细胞巨噬细胞含量由单核细胞募集和巨噬细胞增殖、迁移和死亡决定。从历史上看，动脉粥样硬化研究一直非常重视了解单核细胞募集到血管壁的机制，并制定阻止它们流入斑块的策略。然而，最近的研究表明，也有一些因素决定了斑块内巨噬细胞的滞留，并且假设如果这些过程得到有利的调节，斑块巨噬细胞的含量可能会减少，并实现消退。斑块巨噬细胞转录组的广泛变化是消退的特征，最常见的特征是相关转录物的富集。斑块巨噬细胞表型的动态变化增加了在体内诱导巨噬细胞极化电位将代表了消退和抑制残余炎症风险的可行治疗选择。小结消退的小鼠模型可以观察到通过降低血循环中的致动脉粥样硬化血脂，如，调节、降低膳食中的