抗凝第二讲课件

1、抗凝机制生理性止血(Hemostasis)生理性止血（hemostasis）:小血管损伤破裂后会引起出血，数分钟后出血将自行停止，该现象称为生理性止血。出血时间（bleeding time）: 正常为1-3 min一、生理性止血的基本过程1 血管收缩：小血管损伤后立即收缩，限制血流。2 血小板血栓形成：血小板附着、聚集形成不牢固、松软血小板血栓（白血栓）达到初步止血。3 血液凝固：启动凝血系统，血液凝固形成二期止血，纤维蛋白原变为纤维蛋白，形成牢固止血栓（红血栓，牢固）达到永久性止血。二、血液凝固 Blood coagulation血液凝固：血液由流动液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程，其实

2、质就是血浆中可溶性纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白的过程。（一）凝血因子（blood clotting factor） blood clotting factor：共14个，12种罗马数字编号的凝血因子，前激肽释放酶，高分子激肽原因子号名称凝血中的作用血液凝固I纤维蛋白原形成纤维蛋白II凝血酶原催化因子I成纤维蛋白III组织因子激活因子VII的辅因子，是生理性凝血反应过程的启动物IVCa 2+辅因子V加速因子，前加速素加速FXa对凝血酶原的激活VII 稳定因子，前转变素与组织因子形成VIIa-组织因子复合物，激活FX和FIXVIII抗血友病因子加速Xa生成的辅因子IX 血浆促凝血酶原前体催化X

3、生成XaX Stuart-Prower因子催化II生成IIaXI血清凝血活素前质（PTA）催化IX生成IXaXII接触因子催化激活XI及前激肽释放酶XIII纤维蛋白稳定因子使纤维蛋白单体相互交联聚合形成纤维蛋白网PK前激肽释放酶使激肽原生成激肽，激活XII因子，XI及纤溶酶原HMWK高分子量激肽原激活XII及PK的辅因子特点：除因子（Ca2+)外，所有凝血因子均为蛋白质；除因子（组织因子）外，其余因子均存在于血浆，大部分在肝合成；依赖维生素K的因子（、）； 以无活性酶原形式存在，激活后具有活性。 凝血系统三个阶段瀑布学说: (Macfarlane, Davies, Ratnoff, 1965)

4、血液凝固是凝血因子按一定顺序相继激活人生成凝血酶，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程，可分为三个阶段：FX激活成FXa （凝血酶原激活物的形成）凝血酶原（FII）激活成凝血酶（FIIa）（凝血酶的形成）纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) （纤维蛋白的形成） 凝血途径三、纤维蛋白溶解基本过程：可分为两个阶段：纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解。 （一）纤溶酶原的激活纤溶酶原的激活：纤溶酶原在激活物的作用下发生水解成纤溶酶。 组织型（t-PA），尿激酶型（u-PA），激肽释放酶等（二） 纤维蛋白与纤维蛋白原的降解纤溶酶属于丝氨酸蛋白酶：最敏感底物是纤维蛋白和纤维蛋白原，可降解纤维蛋白与纤

5、维蛋白原，此外，对、等凝血因子也有一定的降解作用。当纤溶亢进时，可因凝血因子的大量分解机纤维蛋白降解产物的抗凝作用而有出血倾向。常用抗凝药物抗凝机制三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S肝素类、戊糖（磺达肝癸钠）及水蛭素（比伐卢定）抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N. NATUR

6、E.2008; 451: 914-918组织因子普通肝素低分子肝素 水蛭素 磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白XIIa肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝

7、特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠 只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径VIIaDavie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819

8、50832组织因子肝素、低分子肝素抗IIa活性差异 药物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Tinzaparin: 亭扎肝素6750100：50 Dalteparin: 达肝素6000100：40 Nadroparin: 那屈肝素4500100：28 Enoxaparin: 依诺肝素4200100：20 Fondparinux:磺达肝癸钠 1725100：0肝素类及戊糖抗Xa/抗IIa比值Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562总 结IIa因子在血栓形成中的作用不容忽视抗IIa活性

9、与肝素分子量相关低分子肝素中达肝素抗Xa/抗IIa比值更趋合理上节课预留问题低分子肝素预防剂量低分子肝素钠：依诺肝素低分子肝素钙：那曲肝素钙在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞疾病依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药4000IU/0.4ml，依诺肝素治疗最短应为6d，直至患者不需卧床位置，最长为14d。肌酐清除率30ml/min时，调整剂量并测定血液循环中抗凝血因子Xa的活性老年人：清除率会稍有减慢，若肾功能正常，无需调整华法林凝血过程华法林华法林抗凝机制华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化达到抗凝的目的除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。 ACCP推荐的口服抗凝药

10、物适应症及相应的INR范围INR 2.03.0，目标值2.5 预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞 ；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤 INR 2.53.5，目标值3.0 机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR 2.03.0，目标值2.5 主动脉双叶机械性瓣膜药效及药动学R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，抗凝的最大效应时间为7296h经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排

11、泄，蛋白结合率98-99%用法用量华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量应低于3mg。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d剂量调整用药第3天测定INR： 若INR1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR 若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。 剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很

12、稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。Sample warfarin flexible induction regimen (age-adjusted Fennerty)INR异常升高或出血时的处理抗凝强度监测 监测指标：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间(PT)监测频率临床诊断-DVT和PE的排除DVT和PE的排除D-二聚体检测最主要的临床价值是用于排除静脉血栓性疾病（如DVT和PE等）。目前临床结合验前概率（pretest probability, PTP）同时检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评估为低

13、、中风险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（0.5mg/L FEU），提示有发展为DVT、PE、DIC等的可能，需做进一步的检查。临床诊断-溶栓治疗的监测D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。药物相互作用增强华法林作用作用机制存在相互作用的药物减少华法林的清除普罗帕酮、咪康唑与华法林竞争血

14、浆蛋白结合部位阿司匹林、吉非贝齐抑制血小板聚集头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢替坦、拉氧头孢、阿司匹林抑制肝脏CYP 酶系活性胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀药效叠加钙离子拮抗剂、氯吡格雷、肝素、低分子肝素其他头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等药物相互作用减弱华法林作用作用机制存在相互作用的药物肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长期饮酒减少华法林吸收硫糖铝含维生素K的衍生物辅酶Q10其他螺内酯、维生素K、口服避孕药、雌激素等不良反应本药治疗窗很窄，在使用过程中常发生不良反应常见的不良发应是出血，最常见是鼻出

15、血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗临床应用预防和治疗VTE心脏瓣膜病非瓣膜性房颤心腔内血栓形成预防和治疗VTE（深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症）一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素重叠后长期替代。通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果VTE的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期(每年)再评估血栓和出血危险。预防和治疗VTE（深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症）临床应用预防和治疗VTE心脏瓣膜病非瓣膜性房颤

16、心腔内血栓形成心脏瓣膜病（合并下列情况时应给予华法林抗凝）临床应用预防和治疗VTE心脏瓣膜病非瓣膜性房颤心腔内血栓形成非瓣膜性房颤合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。非瓣膜性房颤患者发生缺血性卒中的风险与其基线特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝治疗策略的基础。目前CHADS，评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高，非瓣膜病房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有CHADS2评分2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS，评分为1分，目前也倾向于给予

17、华法林，优于阿司匹林。房颤-中风危险分层CHADS2CHA2DS2-VASc危险因素积分Cardiac failure 心力衰竭1HTN 高血压1Age 75 y 年龄1Diabetes 糖尿病1Stroke 中风2危险因素积分Cardiac failure 心力衰竭1HTN 高血压1Age 75 y 年龄2Diabetes 糖尿病1Stroke 中风2Vasc dz (MI, PAD, aortic ath) 血管病变1Age 65-74 y 年龄1Sex category (female) 女性1Lip GY, Halperin JL. Am J Med. 2010;123(6):484-

18、488.012345605101520中风率 %01.32.23.24.06.79.8CHA2DS2-VASc 积分7899.615.26.7CHA2DS2-VASc 积分与年中风率积分 年中风率 (%) 01.9 12.8 24.0 35.9 48.5 512.5 618.2临床应用预防和治疗VTE心脏瓣膜病非瓣膜性房颤心腔内血栓形成心腔内血栓形成前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危(左室射血分数40，心尖前壁运动异常)的患者：特殊情况下治疗1、外科围手术期的处理临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。此时，患者继续或中断抗凝治疗都有危险，应综合评估患者的血栓和出血危险。完全停止抗凝治疗将使血栓形成的风险增加。正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。特殊情况下治疗2、稳定性心绞痛口服华法林的患者合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。特殊情况下的治疗3ACS或冠状动脉支架植入术后具有华法林适应证的患者发生ACS或接受经皮冠