《他汀类药物》课件

1、“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”从标准剂量起，他汀剂量每增加一倍（单次服用），LDL-C水平约降低6%102030405060 LDL-C降低%06%6%他汀药物 10 mg20 mg40 mg80 mg6%与很多类别的药物不同，他汀类药物作用靶器官在肝脏细胞膜类固醇激素维生素D胆汁酸(参与他汀多效性） 胆固醇合成和细胞内含量他汀HMG-CoA 还原酶 乙酰CoA + 乙酰乙酰-CoAHMG-CoA 甲羟戊酸异戊烯焦磷酸IPP焦磷酸法尼酯 FPP鲨烯 胆固醇Rho异戊二烯抑制“6”原则存在的原因：肝脏对他汀摄取存在饱和效应肠道吸收单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度，他汀不能和HMG-CoA还原

2、酶充分作用，形成“饱和效应”Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Appel-Dingemanse S et al. Presented at: 29th European Symposium on Clinical Pharmacy; 2000; Basel, Switzerland. Ray and Cannon. Curr Opin Lipidol. 2004;15:637 Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F.Ference BA et al. J Am Coll

3、 Cardiol. 2012 Oct 9. pii: S0735-1097(12)04773-0. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017. article in pressfrom theory to practice?肝脏对他汀摄取的饱和效应，增加药量，但疗效增加受限！如何能解决肝脏对他汀摄取的饱和效应？蝴蝶效应：微小的变化就有可能带来强大力量一只南美洲亚马逊河流域热带雨林中的蝴蝶，偶尔扇动几下翅膀，可以在两周以后引起美国德克萨斯州的一场龙卷风。这就是著名的蝴蝶效应理论，他提醒人类微小变化会带来强大力量涡轮增压：不增加耗油量，提高功率达40%1.82.02.40普通

4、发动机1.8L2.0L2.4L涡轮增压发动机1.8T2.2涡轮增压原理：通过提高发动机进气量，从而提高发动机的功率和扭矩涡轮增压优势：最大功率与未装增压器的时候相比可以增加40%，耗油量基本不增加40%40%如何避免肝脏饱和效应氟伐他汀缓释剂型的开发胶体外层逐渐溶解，氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放骨架片摄入外层为亲水聚合物水合后形成胶体层氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation.研发他汀缓释剂型的意义：突破他汀6原则荟萃分析:坚持长期治疗才是他汀获益的必要条件Law MR et al. BM

5、J. 2003;326:1423.治疗组 n=76,359安慰剂组 n=71,962长期应用，药物安全性很重要氟伐他汀缓释片具有从机制到循证验证的安全性Efficacy and Tolerability of Fluvastatin XL 80 mg Alone, Ezetimibe Alone, and the Combination of Fluvastatin XL 80 mg With Ezetimibe in Patients With a History of Muscle-Related Side Effects With Other StatinsAm J Cardiol 20

6、08评估在因肌肉不良事件不能耐受其它他汀的患者中应用氟伐他汀治疗的耐受性Stein EA et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-6.2406研究Stein EA et al. Am J Cardiol. 2008;101(4):490-6.2406研究者认为：对氟伐他汀缓释片优良的耐受性做出贡献的是 缓释剂型带来的平稳的血药浓度，以及 氟伐他汀独特的CYP450 2C9代谢途径Bellosta S et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.FAME研究氟伐他汀经独特途径代谢，不易与其它药物产生相互作用，

7、避免血药浓度骤然升高，减少肌病发生风险独特缓释剂型，避免肝脏对他汀摄取的饱和作用，减少系统暴露50%他汀与HMG-CoA还原酶充分接触，仅极少量进入循环系统Short-Term Efficacy and Safety ofExtended-Release Fluvastatin in a LargeCohort of Elderly PatientsAm J Geriatr Cardiol 2003评估在包括高龄患者在内的患者中氟伐他汀治疗的安全性和耐受性Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2003;12(4):225-31.FAME研究Brucke

8、rt E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2003;12(4):225-31.FAME：氟伐他汀缓释片安全性与安慰剂相当这项随机、双盲、安慰剂对照研究，是当前最大型的已公布的他汀在老年人群中的研究之一研究证明，氟伐他汀缓释片在老年原发性高胆固醇血症患者中有效且安全该研究结果支持氟伐他汀缓释片80mg的安全性与氟伐他汀IR相似氟伐他汀缓释片可作为老年原发性高胆固醇血症患者的初始剂量Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2003;12(4):225-31.FAME研究结论总结缓释剂型突破他汀降脂“6”原则氟伐他汀缓释片强效降低LDL-C与阿托伐他汀20mg相当从机制到循证：独特缓释，