病生应激课件

1、病生应激课件病生应激课件 目录概 述1应激的全身性反应2细胞应激反应3应激与疾病5应激时机体的代谢和功能变化4病理性应激防治的病生基础6 第一节 概 述特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应焦 虑恐 惧血液重分布心率增加Stress手术烧伤感染缺氧强光噪音与刺激因素性质无直接关系一定强度应激社会、心理因素第一节 概 述特异性反应组织坏死化脓酸中毒非特异性适应反应 1应激（Stress） 应激是指机体在各种内外环境因素及心理社会因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应。 2应激原(Stressor) 应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。外环境因素内环境因素心理，社会

2、因素基本概念应激 外环境因素温度、射线、噪声，毒物，微生物等机体的内在因素(自稳态的变动）自稳态失衡如器官功能紊乱心理、社会因素 竞争、拥挤、孤独、愤怒、悲伤、恐惧、中奖等应激原类型： 如果应激有利于机体适应变化的环境，处理应对紧急事件，对抗损伤，称为良性应激（Eustress）。 如果应激原过于强烈，可以引起病理变化，甚至死亡。称为劣性应激（Distress）。3应激反应的分类躯体性应激和心理性应激急性应激和慢性应激生理性应激和病理性应激达到一定的强度， 持续一定的时间，强度因人而异（个体差异） 一.应激的神经内分泌反应二.应激的体液反应三.应激的细胞反应 应激反应的基本表现第二节 神经内分

3、泌反应蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（LC-NE）兴奋儿茶酚胺分泌下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）强烈兴奋糖皮质激素分泌一、神经内分泌反应第二节 应激反应的基本表现 1. LC-NE基本单元组成（中枢整合和调控作用） ACTH脑桥蓝斑交感神经肾上腺髓质 躯体刺激CRHGC大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质垂体情绪反应（LC-NE）（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质轴 2.应激时的基本效应 中枢效应：与应激时的兴奋、警觉有关，并可引起紧张、焦虑的情绪反应，可能也是应激启动HPA轴的关键结构之一。 外周效应：血浆肾上腺素、去甲肾上腺素浓度迅速升高。 (一)蓝斑(LC)

4、-交感-肾上腺髓质系统兴奋 a.心脏兴奋作用：心率,心肌收缩力, 心输出量b.组织的血供更充分、合理c.受体激活抑制胰岛素分泌， 受体激活刺激胰高血糖素分泌， 促进糖原分解、升高血糖，脂肪动员 增加组织的能源供应等。 d.支气管扩张 e.对其他激素分泌的影响(一)蓝斑(LC)-交感-肾上腺髓质系统兴奋外周效应防御意义：防御意义： 肾、胃肠缺血性损伤血粘稠度增加，血栓形成心血管应激性损伤：高血压，心肌缺血，(一)蓝斑(LC)-交感-肾上腺髓质系统过度兴奋过度强烈的交感-肾上腺髓质系统兴奋可引起明显的能量消耗和组织分解；损伤性效应变化心律失常 （二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA) ACTH脑

5、桥蓝斑肾上腺髓质 躯体刺激CRHGC社会心理应激儿茶酚胺肾上腺皮质腺垂体情绪反应下丘脑的室旁核 PVN大脑皮层边缘系统1.HPA基本单元组成 2.HPA轴基本效应（1）中枢效应适量CRH 促进适应 兴奋或愉快感。过量CRH 适应障碍 焦虑、抑郁和食欲不振、学习与记忆能力下降等刺激ACTH的分泌促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性（2）外周效应GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。GC持续过量对机体产生不利影响。 蛋白质分解过多，造成负氮平衡。抑制组织再生抑制免疫功能造成激素抵抗，生长发育延缓抑制性腺轴消极影响 GC意义：积极作用促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖，脂肪动员允许作

6、用 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性稳定溶酶体膜，减轻组织损伤（巨皮质素）抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应 精神行为异常 2.HPA轴基本效应 （三）其 它 激 素 分泌:胰高血糖素、ADH、醛固酮 -内啡肽、生长素（急性） 分泌:胰岛素、GnRH、TRH、TSH、 LH、FSH、生长素（慢性）一、应激时神经内分泌反应 急性期反应许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以防御反应为主的非特异性反应。 【负急性期反应蛋白】 急性期反应蛋白【Acute phase protein】 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速变化，称为APP。少数蛋

7、白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。二. 应激的细胞体液反应急性期反应 属于分泌型蛋白质主要由肝细胞合成种类很多，功能广泛 APP 抑制蛋白酶 种类-1抗胰蛋白酶、1抗糜蛋白酶、2巨球蛋白等 功能-抑制蛋白酶的作用，避免蛋白酶对组织的过度损伤凝血与抗凝血蛋白 种类-凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶原等 功能-促进凝血与纤溶的作用 其中纤维蛋白可阻止病原体及毒性产物扩散运输蛋白 种类-血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等 功能-运输作用 血红素结合蛋白与血红素结合 铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化，减少自由基的产生 APP的种类与生物学功能（一）： C反应蛋白（CRP）

8、 促进吞噬细胞的功能、激活补体经典途径、抑制血小板释放炎症介质,有利于清除异物和坏死组织及提高机体抗感染能力(升高与炎症和组织损伤的程度呈正相关,临床作为炎症和疾病活动的指标)其他 种类: 补体、纤维连接蛋白、血清淀粉样A蛋白等 功能: 补体成分如C1s、C2 、C3 、C4 、C5等增多提高抗感染 能力 纤维连接蛋白促进巨噬细胞趋化性并激活巨噬细胞的吞噬功能 血清淀粉样A蛋白可以促进损伤的修复APP的种类与生物学功能（二）： APP的不利影响：代谢紊乱贫血生长迟缓恶病质 三.细胞应激反应一）、热休克反应，热休克蛋白(heat-shock protein,HSP) 在热应激或其它应激时细胞新合

9、成或合成增加的一组蛋白质称为热休克蛋白或应激蛋白(stress protein)，它们主要在细胞内发挥作用，属非分泌型蛋白。 1功能与分类（Funcation and classification of HSP） HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、泛素等。 帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位，变性蛋白质的解聚、复性、降解，称为“Molecular chaperone”。 热休克蛋白（Heat shock protein, HSP） 各类型热休克蛋白名称 分子量 细胞内定位 可能的功能HSP110 110000 胞浆/核 热耐受HSP90家族 90000 HSP90 胞

10、浆 糖皮质激素受体，维持蛋白质的 无 活性状态，帮助其转运 Grp94 内质网 帮助分泌蛋白质的折叠HSP70家族 70000 HSC70 胞浆 帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78 内质网 帮助新生蛋白质的成熟Grp75 线粒体 帮助新生蛋白质的移位HSP60 60000 线粒体 帮助新生蛋白质的折叠低分子HSP 20000-30000 胞浆/核 细胞骨架机动蛋白的调节者HSP10 10000 线粒体 HSP60的辅因子泛素 8000 胞浆/核 辅助蛋白质的非溶酶体降解 二）、内质网应激( endoplasmic reticulum stress, ERS)三. 细胞应激反应二）、内质网应

11、激( endoplasmic reticul内质网应激 （ERS）内质网应激是指由于内质网稳态受到破坏后，细胞为了抵抗损伤, 一系列应激反应被激活，ERS 反应主要包括未折叠蛋白反应，ER 过负荷反应和类固醇调节级联反应三类。适度的ERS有利于细胞内钙和蛋白质加工等稳态恢复正常，增强细胞耐受应激刺激的能力；持续而严重的ERS则触发ERS相关细胞凋亡。内质网应激 （ERS）内质网应激是指由于内质网稳态受到破坏后未折叠蛋白反应(unfoldedprotein response, UPR)UPR 是指各种原因引起错误折叠或未折叠蛋白质在内质网中聚集，致使内质网应激蛋白转录增加、其它蛋白翻译减少、蛋白

12、质降解增多的一种反应。未折叠蛋白反应(unfoldedprotein respo未折叠蛋白反应(unfoldedprotein response, UPR)UPR 时细胞首先出现蛋白质合成暂停，旨在减少未折叠/ 误折叠蛋白在ER的沉积和聚集。UPR 还诱导ER 中与蛋白质合成、折叠和钙稳态调控有关的蛋白质上调，上述三类蛋白质的上调具有促进ER 内未折叠/ 误折叠蛋白质恢复正确折叠、调节ER钙稳态和抵抗氧化应激等作用，与终止ERS 反应、恢复细胞功能有关。未折叠蛋白反应(unfoldedprotein respoUPR这些上调的蛋白质主要有：(1) ER 伴侣蛋白，如葡萄糖调节蛋白(glucos

13、e-regulated protein, GRP) 78 和94、内质网蛋白(endoplasmic reticulum protein, Erp) 29 和72、钙网蛋(calreticulin, CRT)、calnexin、氧调节蛋白(oxygen regulated protein, ORP) 150；(2)与ER 蛋白质加工和钙稳态相关的酶，如蛋白二硫键异构酶(protein disulfide isomerase, PDI)、肌浆网Ca2+-ATP 酶(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,SERCA)；(3)其它ERS 相关蛋白，包括血红素

14、加氧酶-1 (hemooxygenase-1, HO-1)、应激相关ER 蛋白-1(stress-associated ER protein 1, SERP-1)。UPR这些上调的蛋白质主要有：(1) ER 伴侣蛋白，如葡萄ERSERS 与多种因素引起的心肌肥大，动脉粥样硬化，糖尿病，神经退行性病变，肝脏疾病，衰老，有关ERSERS 与多种因素引起的心肌肥大，动脉粥样硬化，糖尿病三）、氧化应激三. 细胞应激反应三）、氧化应激三. 细胞应激反应 一. 应激的神经内分泌反应蓝斑-交感-肾上腺髓质激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质激活醛固酮、ADH、内啡肽等胰岛素二. 应激的体液反应AP 三. 应激的细胞

15、反应HSP 内质网应激 第二节 应激反应的基本表现小结氧化应激 第三节 应激时机体的代谢和功能变化一、代谢变化分解增加，合成减少，代谢率明显升高 应激原交感肾上腺髓质下丘脑垂体肾上腺皮质胰岛素促糖异生促蛋白分解儿茶酚胺糖皮质激素 胰高血糖素生长激素糖原分解葡萄糖利用脂肪分解负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化应激原交感肾上腺髓质下丘脑垂体肾上腺皮质胰岛素促糖异 二、中枢神经系统 HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。 HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。 （丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。

16、）第三节 应激时机体的代谢和功能变化 积极的心理状态可延长癌症和爱滋病人的存活时间。三、免疫系统 第三节 应激时机体功能代谢变化 神经内分泌变化对免疫系统有调控作用，而免疫系统也对神经内分泌系统具有反向调节和影响。神经内分泌变化对免疫系统有调控作用：急性应激：外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，补体、C反应蛋白(CRP)等非特异性抗感染的急性期蛋白升高。慢性应激：免疫功能抑制。持续应激时，胸腺、淋巴结可萎缩。诱发自身免疫病 神经内分泌对免疫的调控效应因子 基本作用 具体效应 糖皮质激素 抑制 抗体，细胞因子的生成，NK细胞活性 儿茶酚胺 抑制 淋巴细胞增殖-内啡肽 增强/抑制 抗体生成，巨噬细胞

17、，T细胞的活性加压素 增强 T细胞增殖 ACTH 增强/抑制 抗体，细胞因子生成，NK，巨噬细胞活性GH 增强 抗体生成，巨噬细胞激活雄激素 增强 淋巴细胞转化雌激素 增强 淋巴细胞转化CRH 增强 细胞因子生成注: ACTH:促肾上皮质激素; GH :生长激素; CRH:促肾上皮质激素释放激素 免疫细胞产生的神经-内分泌激素 免疫细胞 生成的激素 T- cell ACTH，内啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1 B - cell ACTH，内啡肽，GH， IGF-1 巨噬细胞 ACTH，内啡肽，GH， IGF-1，P物质 脾细胞 LH，FSH，CRH 胸腺细胞 CRH，LHRH，AVP，催

18、产素 注:TSH: 促甲状腺素; GH:生长激素; IGF-1:胰岛素样生长因子; LHRH:促黄体激素释放激素; LH:黄体生成素; FSH:卵泡刺激素; AVP:血浆精氨酸加压素 四、心血管系统第三节 应激时机体功能代谢变化 四、心血管系统 情绪心理应激，特别是持续的负性情绪因素可促进高血压、冠 心病的发生。机制：交感肾肾上腺髓质（+） 持续小动脉收缩 BP CRH 促进交感肾上腺髓质的活性 GC持续 血胆固醇 GC 血管平滑肌C内钠水潴留 使平滑肌C对生压 素更敏感 情绪心理应激 激活高血压的遗传易感因素第三节 应激时机体功能代谢变化 四、心血管系统 情绪心理应激，特别是持续的负性情绪因

19、素 慢性应激 食欲减退 诱发神经厌食症 (可能CRH的分泌增加有关) 部分病人会出现进食增加，成为某些肥胖症的诱因 (可能与应激时内啡肽、单胺类介质在下丘脑水平升高有关)应激时交感肾上腺髓质系统强烈兴奋 应激性溃疡 儿童在情绪紧张时可出现胃部明显不适 心理性应激 溃疡性结肠炎第三节 应激时机体功能代谢变化 五、消化系统 六. 血液系统 急性应激 WBC、 核左移、血小板、粘附力、纤维蛋白原、 、纤溶酶、AT-非特异性抗感染能力和凝血能力增强促进血栓和DIC的形成 慢性应激 贫血: 类似缺铁性贫血（单核吞噬细胞系统对RBC的破坏加速有关）第三节 应激时机体功能代谢变化 七. 泌尿生殖系统 交感+

20、 肾血流 GFR 尿量 比重 水钠排泄 血管肾张素系统兴奋 ADHGRH分泌的规律性被扰乱 月经紊乱、闭经第三节 应激时机体功能代谢变化 应激性疾病 应激作为病因引起的疾病(如应激性溃疡) 应激相关性疾病 应激作为重要原因或诱因而发生的疾病 (如原发性高血压、支气管哮喘) 应激诱发或加剧的躯体疾病 应激诱发心理、精神障碍第四节 应激与疾病 心身疾病 以心理社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心身疾病（psychosomatic diseases），或称心理生理障碍(psychophysiological disorders)。 消化系统 应激性溃疡、溃疡性结肠炎和神经性呕吐等心血管系统

21、原发性高血压、冠心病和心律失常等内分泌系统 糖尿病、甲亢、发育迟缓和月经紊乱等免疫系统 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和支气管哮喘等第五节 应激与疾病 应激性溃疡（stress ulcer） 1概念 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变。（发病率75%100%） 表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。 2临床症状 出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪出血严重时可、致死。 应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。 （1）胃黏膜缺血,胃腔内H+向粘膜内反向弥散 （最基本的条件） 交感-肾上腺髓质 （+） 胃和十二指肠黏膜小血管