2022年和铂医药研究报告

1、2022年和铂医药研究报告1. 布局蓝海自免适应症以及创新实体瘤靶点公司的差异化管线覆盖免疫和肿瘤两大领域，临床产品超过十种，两项引进产品 正处在关键性临床三期，预计 2H22 读出数据，分别是获得国家突破性治疗认定治疗 重症肌无力的巴托利单抗（HBM9161）及中国干眼领域首个全球创新的生物药特那西 普（HBM9036）。肿瘤方面利用自家抗体平台布局了三大路线，细胞衔接器 （HBM7008、7020）、调节性 T 细胞耗竭（HBM4003、1022）以及创新免疫逃逸路径 的相关靶点（HBM1020、7088）。1.1. 管理层具备丰富的新药全链条研发开发经验公司主要创始人为王劲松博士，曾担任

2、赛诺菲中国研发中心总裁以及亚太区转化 医学负责人。团队之中多位成员也同样带领过跨国公司转化研究工作，因此公司在中 国较为薄弱的转化研究层面具备优势。1.2. 和铂三大核心技术平台赋力抗体研究和铂医药有三个行业领先抗体技术平台：Harbour Mice全人源抗体 H2L2 平台、 全人源重链抗体 HCAb 平台、免疫细胞衔接器平台 HBICE。公司在 2016 年收购 Harbour Antibodies 取得 HCAb 和 H2L2 平台授权，然后凭借 HCAb 平台所积累的技术知 是自主开发 HBICETM 免疫细胞衔接器双抗平台。目前和铂医药已与超过 50 个全球生物 医药行业及学术界机构

3、建立合作，超过 200 个内部外部项目基于和铂平台开展。客户 包括阿斯利康、礼来、艾伯维、辉瑞、信达、百济等。总共产生超过 10 个临床研究 的创新抗体。另外，和铂医药率先引进的单克隆 B 细胞筛选平台，大大提高抗体药物 发现的效率和成功率，可将抗体发现过程时间大幅缩短到 4 个月左右。Harbour Mice全人源抗体转基因小鼠平台是公司能够技术授权跨国药企的核心。 平台可生成仅重链（HCAb）和经典形式的全人源单克隆抗体（H2L2），并且两个小 鼠平台均具备全球范围内知识产权保护。从全球范围来看，对标和铂 Harbour Mice的 平台并不多：2016 年 1 月，Ligand 以 1.

4、78 亿美元现金加股票收购了 OMT 公司，后加 以改造得到了 OmniAb 平台，全球合作医药公司超过 55 家。2011 年赛诺菲以 11 亿美 元的预付款收购 Kymab，Kymab 是一家单克隆抗体生物制药研发商，拥有 Kymouse 平 台发现筛选全人源化抗体。1）H2L2 抗体平台：生产正常大小抗体（150KDa），类似再生元的转基因小鼠平 台。其核心优势在于：高效可靠（不需要再进行人源化改造，高亲和力）、成药性好 （小鼠体内免疫，自然选择进化）和高安全性（低免疫原性）。2）HCAb 重链抗体平台：优势是稀缺性（全球专利保护的重链抗体转基因小鼠平 台）、灵活性（应用广泛）和穿透性（

5、分子量小，重链对组织容易穿透）。全球另一 家能利用转基因大鼠生产全人源重链抗体（UniRat 大鼠平台）的 Teneobio 被 AMGEN 在 2021 年完成收购，以 25 亿美金获得 Teneobio 全人源重链抗体平台和创新的 T 细胞 衔接器双抗平台，验证了拥有全人源转基因小鼠和双特异性抗体等核心技术平台的生 物技术公司的市场价值和潜力。3）依托 H2L2 和 HCAb 平台，公司开发免疫细胞衔接器双抗（HBICE）以及 ADC （HCAb-ADC）。只有重链没有清链形成的细胞衔接器双抗分子结构更小，更容易渗 透肿瘤组织，以及拥有更好的生物物理特性和 CMC 开发容易，也跟传统双抗一

6、样可以 打造成 2+1、Fc 静默型或其他构型。HCAb-ADC 是全人源重链抗体位点特异性偶联技 术，与传统 ADC 药物相比具有更好的组织穿透性，抗体不带多余标签和非天然氨基 酸，没有改变糖基化修饰模式，并且产品具有很好的同质性易于生产。HCAb-ADC 已 经在体外试验中展示了更优的靶点内吞和细胞毒性。1.3. HBICE免疫细胞衔接器平台：License-out 验证平台价值2022 年 4 月，和铂医药与阿斯利康签订 HBM7022 全球授权协议，将获得 2500 万 美元的预付款和最高达 3.25 亿美元的里程碑付款及净销售额的特许授权费。HBM7022 是和铂医药利用 HBICE

7、 平台开发的靶向 CLDN18.2xCD3 单重链双抗（没有轻链），拥有 “2+1” 结构，包含了一个优化活性的 CD3 结合域和两个高亲和力 CLDN18.2 结合域，在 保证肿瘤杀伤性的同时而不会引发细胞因子风暴。改造 Fc 端有效延长半衰期，以及规则 避 Fc 交联和 ADCC 功能错误激活。HBM7022 作为一款临床前产品能够吸引阿斯利康高价引进，主要因为安全性、 药代动力学特征和可成药性均展现出了明显优势。临床前研究表明，HBM7022不但对 CLDN18.2 阳性的胃癌有显著效用，容易导致严重副作用的细胞因子释放程度降到最 低。CLDN18.2xCD3 双抗竞争格局来看，绝大部分

8、仍未进入临床试验。其中百济/安进 的 AMG 910 ， 信 达 生 物 的 IBI389 ， 齐鲁制药 的 QLS31905 和海外的 Astellas Pharma/Xencor 共同研发的 ASP2138 进入了 Phase 1 阶段，适应症覆盖胃癌，胰腺癌等 实体瘤。其他两款大潜力已披露在研双抗包括 HBM7020 和 HBM7008：1） HBM7008 是一款 FIC 靶向 B7-H4 x 4-1BB 的双抗。B7-H4 在多种恶性实体瘤中 有过度表达，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及子宫内膜癌。HBM7008 只会在结 合 B7H4 一般情况下依赖性激活 4-1BB。分子设计方

9、面是基于 HBICE 平台 4-1BB 聚集最优 化，因此能够在 4-1BB 和 B7H4 高密度表达的环境中仍然最大化双重结合的效果。临 目前研究相比 4-1BB 激动剂 Urelumab 对 4-1BB 以及 T 细胞激活能力都要更好。在 B7H4 阳性细胞的所有剂量组都显示了更强的免疫激活能力，而且由于是 B7H4 依赖性激活 4- 1BB，在 B7H4 阴性细胞最小化激活免疫反应，有望避开 4-1BB 引发的肝毒性风险，致 疗窗口较宽。预计适应症包括 PD-L1 经治的患者，特别是妇科肿瘤。同靶点研发进度而言属于全球第一梯队。HBM7008 在今年 5 月获批澳大利亚临床 IND，其他

10、跨国药企基本都在 2H21 才进入临床阶段。值得留意的是，和铂金在一起 B7 家族 里边没有人跟随最近 MacroGenics 失败以及大量国内药企跟随的热门靶点 B7-H3，而是 选择了肿瘤特异性更好的 B7-H4 以及 B7-H7，体现和铂研发差异化和靶点选择能力。2） HBM7020 是一款靶向 BCMA x CD3 的潜在同类最佳产品。分子使用 HBICE 平台开 发，设计采用与授权阿斯利康的 HBM7022 同样的仅重链 2+1 模式，CD3 单价很好 的平衡疗效以及 CRS 的发生，BCMA 采用双价设计来提高结合亲和力以及特异 性。静默 Fc 端来减少 FcyR 结合，最小化非特

11、异性交联错误激活 T 细胞，以及延 长半衰期。在临床前体外实验接近完全抑制肿瘤细胞生长。1.4. HBM9161：巴托利单抗打破国内没有重症肌无力生物药的现况海通观点：我们认为 FcRn 靶点相对其他治疗致病性 IgG 介导自免疾病的机制（比 如 C5 补体）更为明确、给药方式间隔依从性更好。同靶点研发格局良好，三家公司 同进度，2 国产引进（和铂、再鼎）以及 1 家进口（强生），预计定价方面国内两 家将会有优势。市场空间巨大，预计使用巴托利单抗的适应症空间超过 100 亿人民 币，单是重症肌无力在国内空间可达 36 亿人民币，并预计巴托利单抗经风险调整后结束 近 7 亿峰值。商业化阶段将至，

12、目前 HBM9161 正处于全身性重症肌无力三期临床阶 段，预计 2H22 完成临床定向 NMPA 递交首个适应症的上市申请。1.4.1. FcRn 靶点适应症覆盖面广泛，缺少生物药治疗方案，市场空间潜力巨大靶向 FcRn 抗体药物适应症覆盖面广泛，有望涵盖由高水平致病性 IgG 引起的 6070 种疾病，如重症肌无力、类风湿性关节炎或寻常天疱疮等自身免疫性疾病。 HBM9161 第一批开发了 4 个适应症，MG 目前在临床三期，其他几个适应症处于临床 二期阶段。据统计，MG 适应症在中国患者现存 20 万左右，其中 85%的患者疾病会发展成为 全身性重症肌无力（gMG）。一般来说 MG 的症

13、状较温和，患者会感觉疲惫和虚弱， 然而 15-25%的患者会经历严重的肌无力现象：肌肉的虚弱最终导致呼吸衰竭，需要呼 吸机与插管维持生命（Aydein et al., 2017）。随着疾病进展症状会不断复发，但总体 而言以目前治疗方案而言是可以控制的。约 93%的 MG 主要是由针对神经肌肉交界处 的乙酰胆碱受体（AChR，85%患者）的自身抗体介导的，有小部分患者属于针对肌肉 特异性受体酪氨酸激酶（MuSK，8%的患者）。这些自身抗体通过阻断神经和肌肉之 间的通信抑制神经传递和肌肉收缩机制。7-8% 其他 MG 患者具有脂蛋白受体相关蛋白 4 （LRP4）的自身抗体，或血清阴性 MG 缺乏抗

14、 AChR、抗 MuSK 和/或抗 LRP4 抗体。根据 MGFA 病人分类标准可将重症肌无力患者分为 5 类，以巴托利单抗为代表的 FcRn 抑制剂主要针对 MGFA II-VIa 类患者，并不包括症状最轻微（I）和最严重（V） 的两个类别的病人。现有治疗手段局限性大，经过 1-2 线治疗后仍然有 10-20%的患者对常规治疗无效， 以及 15%-20%可能发展为危重性患者。MG 的一线治疗方案目前集中在：抗胆碱酯酶 类药物和激素治疗。特点是经济负担小（大多数为仿制药），能较短时间能减轻患者 症状。但缺点是不能延缓疾病进程。1）溴吡斯的明在 1530 分钟内开始作用并 能在 2 小时内达到最

15、大效果，必须优先于其他激素、免疫抑制剂使用。2）激素类药 物只适合短期疗程，长期服用往往会带来后遗症：如股骨头坏死、胃溃疡、“满月 脸”、白内障等，严重影响患者的生存质量。大约40%的患者需要在一线抗胆碱酯酶类 药物和激素治疗后使用二线疗法。二线方案：非激素免疫抑制剂治疗，国内 50%是使用他克莫司，疗效有限且见效 慢（一年以上），甲氨蝶呤和环孢素是不能耐受硫唑嘌呤的替代选择，但这些药物要 要么不是很有效，要么安全性较差。 胸腺切除术推荐用于胸腺异常的患者，如胸腺瘤 （10-15%的病例）或胸线组织增生（60-70%的病例），但部分患者手术后复发而且创 伤性较大。三线方案：静脉注射免疫球蛋白（

16、IVIG）与血浆置换（TPE），前期准备时间需 12 周，指南认为可用在严重急性 MG 恶化患者。价格昂贵导致使用人群有限，而且 存在较多缺点包括：患者可能对交换液有过敏反应；需要静脉注射，可能涉及中心静 脉置管；需要 1-2 周的多次手术；治疗需要显著间隔（以允许凝血因子等关键分子生 成与重建）和专业知识。生物药中，抗CD20单抗利妥昔在MG上是超适应症使用，对MuSK+患者有效（约 8%的一线患者以及 50%的难治复发患者），但是对 AChR+患者没有确切临床证据支持 （约 85%的一线患者）。依库珠单抗只获批治疗 AChR 抗体阳性 gMG 患者（占 MG 患 者人群 510%），对于占

17、难治性 MG 病人 50%以上的 MuSK 抗体阳性患者并不能实现 覆盖。巴托利单抗通过 FcRn 阻断，除了能够治疗约 30%的难治以及危重型病人，也能 够逐渐渗透到高端前线市场。FcRn 抑制剂对使用吡啶斯的明、类固醇或非固醇类免疫 抑制剂治疗后无效的全身性 MG 患者有效，不受 AChR 表达限制（虽然获批适应症为 AChR 抗体阳性 MG，对其他亚型仍可能见效），7 天开始起效比传统方法更快。如果 能在后续临床试验证明在 MuSK Ab+和双阴血清亚型病人中的受益，巴托利单抗逐渐会 成为治疗急性发作 MG 病人的首选方案，具备巨大的临床需求。高水平的致病性 IgG 抗体可引发多种自身免

18、疫性疾病：免疫球蛋白 IgG 在人体内 有着重要的免疫作用，能够清除入侵人体的致病性细菌和病毒，但是体内高水平致病 性 IgG 往往也和自身免疫性疾病的发生相关。新生儿 Fc 受体（FcRn）作为人体内负责 运输 IgG 抗体的受体，对维持血清中 IgG 血清白蛋白的水平、调节 IgG 在组织中的 分布有着重要作用：在酸性条件下（pH=6.0-6.5），FcRn 结合 IgG，在中性及弱碱性条 件下（pH=7.0-7.5）发生解离。通过这种受体介导的再循环机制，FcRn 有效保护 IgG避 免在溶酶体中降解，从而延长 IgG 的半衰期。巴托利单抗主要作用机制为阻碍 FcRn 受 体介导的抗体再

19、循环从而达到降低 IgG 的目的，而且对 4 种血清 IgG 亚型（IgG1-4）都 同样有效。HBM9161 的核心竞争力：1）具备优秀的临床效果，多项治疗指标得到快速且持 续的改善。2）全人源化 IgG 抗体带来的低免疫原性和致炎性，耐受良好，大多数不良 反应为中低度。3）固定剂量皮下给药，有患者自主给药的潜力，改善患者依从性。1.4.2. HBM9161 三期临床设计与二期类似，预计成功率高巴托利单抗具备良好的安全性以及显著优于安慰剂的临床改善。二期多中心、双 盲、安慰剂对照研究试验入组了 30 随机接受巴托利单抗（10 名受试者接受 340 毫 克，11 名受试者接受 680 毫克）或

20、安慰剂（9 名受试者）的中至重度 gMG 受试者，给 药周期为每周一次，为期 6 周（双盲治疗期），之后每隔一周接受一次 340 毫克，为期 6 周（开放标签治疗期）。主要疗效终点是重症肌无力影响日常生活 (MG-ADL) 量表相对于 基线的改善，次要疗效终点包括重症肌无力定量评分相对于基线的改善（QMG），重 症肌无力综合量表（MGC）, 和重症肌无力（MG）生活质量量表相对于基线的改善。主要研究终点分析显示，与安慰剂相比，巴托利单抗治疗迅速起效，在用药后 第 43 天（最后一剂巴托利单抗后一周），重症肌无力日常生活（MG-ADL）量表 分 值 较 基 线 降 低 ， 巴 托 利 单 抗 治

21、 疗 组 显 示 出 临 床 和 统 计 学 意 义 的 改 善 （p=0.043）。与安慰剂组对比，巴托利单抗在临床疗效的四个数值 MG-ADL、QMG、MGC 和 MG-QoL15，都显示出起效快、显著和持续的临床改善。第一周开始起效，第六 周 680mg 剂量组，MG-ADL 分数约-4.4 分（安慰剂约-2.2 分），QMG 约-8.8 分 （安慰剂约-1.6 分），MGC 约-8.8（安慰剂约-3.8）。治疗组中 57%和 76%的受试者表现出持续的临床改善（定义为连续 6 周，MGADL 评分降低2 分，或 QMG 评分降低3 分），安慰剂组仅有 33%和 11%的受试 者获得 M

22、G-ADL 和 QMG 方面的改善。所有受试者均表现出显著的 IgG 水平下降（在第 43 天，340 毫克、680 毫克治疗 组受试者的 IgG 水平较基线分别下降 57%和 74%），并与临床获益密切相关。美国合作伙伴三期临床出现的严重胆固醇升高在此二期中国临床没有重现，治 疗期间仅出现可逆的轻度总胆固醇升高，并且不需要临床干预。因二期临床属于研究者发起的临床，患者人数较少。同时安慰剂组（没有活性成 分）的患者组期待较强，因此拉高 MG-ADL 此类患者自行评估指标的安慰剂效应。在 其他两个医生评估的 QMG 以及 IgG 重点可以观察到用药组较安慰剂组更明显的临床 获益。中美临床二期数据

23、大致趋势相同。美国 2a 期临床平均最大 IgG 抗体降低 76%，中 国二期临床同样是 680mg-340mg Q2W 组平均降低 74%。美国 2a 期临床平均 MG-ADL 分数（患者自行评估指标，安慰剂校正）为-4.4 分，中国二期临床是-2.2 分。美国 2a 期临床 QMG （医生评估指标，安慰剂校正）为-3.5 分，中国二期临床约-7.2 分。同靶点而言，巴托利单抗与全球第一款上市的 FcRn 拮抗剂 efgartigimod 是同类最 佳。在研 FcRn 单抗主要有四家，Efgartigimod（再鼎/Argenx，中国 MG 上市申请受 理）、nipocalimab（强生，中

24、国 MG 临床三期）、rozanolixizumab（UCB，中国没有启 动临床）。疗效方面，巴托利单抗和 Efgartigimod 在降低 IgG 以及其他临床指标表现 都相对较好。安全性方面，巴托利单抗美国二期临床出现的头痛比例较低，SAE 更低 但是出现了相比 Efgartigimod 略高的白蛋白降低比例，和铂医药在国内进行的二期临 床则没有观察到相关反应。HBM9161 三期临床成功率较高，因为我们认为二期数据积极，以及三期临床临 床设计与中国二期临床较为相似。和铂医药在 HBM9161 二期数据发布之后的一个多 月内提前推进该药进入临床的三期试验。三期试验计划最多 144 人入组受

25、试者，分布 在 30 多个临床机构。三期临床主要临床终点与中国二期临床相对有小改动，1）观测 时间由 43 天延长为 64 天，据公司于二期数据电话会表示维持治疗阶段看到持续效果 良好所以延长观察时间。2）MG-ADL3 分，也是基于 Ph2 维持阶段观察到不错的长效 改善数据提高了临床终点（此前没有披露）。3）考虑到二期数据较为积极，临床入 组标准增加 AChR-Ab/MUSK-Ab 阴性患者，二期只入组了阳性患者。阳性患者占据所有 MG 适应症的 80-85%患者人群，假如成功将会有更广泛的标签。整体临床设计变化不 重大，我们认为大概率能够取得三期阳性结果，之后最快 2022 年提交 BL

26、A 上市申请。1.4.3. HBM9161 风险调整后总销售额 2028 年将达 6.97 亿人民币我们预测 HBM9161 于上市第 7 年（2028 年）达峰，国内重症肌无力（MG）、甲 状腺相关性眼病（GO/TED）的风险调整后销售额在 2028 年分别为 4.99/1.99 亿人民 币，分别占有 HBM9161 峰值的 68%/32%。1.5. HBM9036（特那西普）：针对中重度干眼症的创新机制药物海通观点：从需求端看，我们认为干眼病发病率仍然会保持增长，市场将继续不 断扩容。从诊疗端看，随着基础研究发展，人们对干眼病病症认识加深，并且国内眼 科诊疗水平提高，对干眼病精准治疗的药物

27、需求逐渐确定，以特纳西普为代表的抗炎 机制药物将迎来重要机遇。特纳西普滴眼液针对干眼症，是靶向 TNf- 的 TNF 受体 1 片段。肿瘤坏死因子 （TNF）是一种重要的炎症细胞因子，在自身免疫和炎症性疾病中起着核心作用。在 干眼症的发病机制中，炎症是导致干燥应激和高渗透压的主要原因之一，致使细胞损伤以及眼表炎症恶化，强化了干眼症恶性循环。特纳西普目前处于三期注册临床阶 段，总共入组 674 名患者并进行两次集中分析（已于 2021 年 12 月完成首次 187 名受 试者的集中分析，观察到疗效和良好安全性）。1.5.1. 市场空间较大，现有的中重度干眼病治疗方案缺点较多“慢性”积累形成干眼症

28、，治疗过程长期化。亚洲干眼协会中国分会将干眼症定义 为“多因素”和“慢性”的眼表疾病，主要特征为泪液异常导致的泪膜不稳定或眼表微环 境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，最终造成眼部多种不适症状和 （或）视功能障碍。据灼识报告统计 2019 年中国至少有 2 亿人受到不同程度干眼症 的困扰，占全国总人口 16.8%左右，预计 2030 年增长到 2.6 亿人，患者群体庞大。多 数患者者在发病早期仅为轻度单纯型干眼，如果病情未能得到及时控制，容易发展为 重度混合型干眼。2019 年中重度干眼病患病率为 8600 万人，且预期会随着老龄化、 自身免疫疾病增加、隐性眼睛及电子产品使用时间延

29、长而继续增长。中重度干眼患者的药物治疗手段为：激素+人工泪液免疫抑制剂/非甾体。激素 类药物停药后易复发，且不作为长期维持用药，使用频率为：维持 24 周，炎性反应 减轻后应逐渐减小使用频率及用药时间，否则会出现高眼压、晶状体后囊膜混浊等不 良反应；而非甾体类药物可做维持用药，但治疗效果有限，并非治疗干眼的首选药 物。人工泪液仅为对症治疗。考虑到中重度干眼患者的治疗周期少则 3、6 个月，多 则 3-10 年甚至 10 年以上，免疫抑制剂的使用是必须的。目前眼用免疫抑制剂（以环孢素 Restasis 为代表）在我国以往未能广泛应用，原 因主要有以下几点：（1）我国医院以往使用的眼用免疫抑制剂主

30、要是院内制剂，刺 激性较大，起效慢（3-6 个月），且需自费，患者依从性较低；（2）爆发之前， 代购比较方便，患者可通过代购获得 Restasis（3）以往眼用免疫抑制剂临床价值不够 明显，医生对其推荐力度不够强，患者对其信息了解不够多；（4）眼用免疫抑制剂 治疗体验不佳，导致患者偏向寻求物理治疗（如睑板腺按摩）、强脉冲光治疗 （OPT）、热脉动治疗（Lipiflow）和中医治疗。但是强脉冲光治疗基础疗程需要 3-4 次治疗，一次约 500 元，每次治疗间隔 2-4 周，治疗周期不短且价格昂贵，疗效一般只能维持 3-6 个月。Lipiflow 则更为昂贵，7- 8 千一次治疗，单次治疗效果仅维

31、持 912 个月，且有眼部感染或炎症不适用。因此， 疗效明显、起效快、舒适度好、价格友好的免疫抑制剂眼药仍被广大中重度干眼患者 所期待。干眼病药物市场全球规模 45 亿美金，国内约 10 亿人民币，上升空间巨大。根据 Fortune Business Insights 今年发布的干眼症市场调查报告显示，2020 年全球干眼症市 场价值高达 45 亿美元。未来预计保持 CAGR 6.9%的增速增长，2026 市场规模将超过 77 亿美元。全球范围内有多家药企加入干眼病市场，其中不乏诺华、艾伯维等巨头。 2019 年销量位于第一梯队的药品主要有：OTC 类人工泪液，包括 Allergan 的 Re

32、fresh、 爱尔康的 Systane 和参天的 Hyalein 等；处方药销量最高的是以环孢素为主的抗炎药。Allergan/AbbVie 的 Restasis（0.05%环孢素乳状滴眼液，一种眼用免疫抑制剂） 2003 年上市，2017 达到全球销售峰值 14.1 亿美元。Restasis 畅销主要原因与 Allergan 出色的营销推广能力，2016 年到 2017 年间花费的营销广告费用达到了 6.45 亿美元。另一方面，Restasis 成功进入美国医保，降低了患者负担，覆盖了更多的人 群。但是 Restasis 也面临专利到期的仿制药竞争风险，2022 年 2 月，FDA 批准了

33、Restasis 的首个仿制药迈兰的孢素眼用乳剂 0.05%，后续还有一系列仿制药即将获批。有证据显示 Restasis 风险获益比并不明显，眼用免疫炎症抑制剂需要更好的药 物。2018 年艾尔建撤回 Restasis 在欧盟上市申请时，监管认为临床数据疗效欠佳。此 外，我国一项 2010 年在中国开展的多中心、随机、双盲 0.05% 环孢素眼用乳剂治疗中 重度干眼症临床试验（n=233）显示，主观终点与客观终点改善程度有限：主要终点（相对主观的患者打分）：8 周用药组以及安慰剂组的平均总分变化值 分别为-7.89 vs -7.19，相对安慰剂只有改善 9.7%（P0.01）。平均总分指 4

34、个 症状包括干燥感、异物感、畏光、灼伤感和 4 个体征（结膜充血、Schirmer 试 验、BUT 和 CFS）平均分值之和。次要终点（相对客观的角膜荧光染色，CFS）：第 8 周，试验组 VS 安慰剂 CFS 平均变化值为-1.07 VS -0.96（基线 1.86 VS 2.10），相对安慰剂改善 11.4% （P=0.05）。CFS 1 = 少于 5 个点状染色，CFS 2 = 5-20 个点状染色，CFS 3 = 20-30 个点状染色。所以试验患者基线2 代表患者的角膜损伤较轻，也比较容易从这 种情况恢复。因此 0.05% 环孢素眼用乳剂的疗效比较一般。因为即使是轻微角膜损伤，改善

35、也是有限。以及试验组和安慰剂组的畏光、灼烧感、BUT 值、结膜充血和人工 泪液给药频率等指标用药组以及安慰剂组差异无统计学意义。1.5.2. HBM9036（特那西普）机制清晰疗效干眼病核心治疗机制：以泪膜为导向的治疗（TFOT）。亚洲干眼协会（ADES， 亚洲地区影响力最大的干眼研究学术组织）在共识报告中提出，泪膜不稳定是干眼发炎 生活进展的核心病理机制，泪膜破裂与泪膜不稳定是临床上最为常见的干眼类型。泪 膜由脂质层、水液层和黏蛋白层组成，其中任何一层发生异常均可导致泪膜不稳定而 引起干眼。TFOT 策略在于首先确定哪一层泪膜受到影响，然后进行靶向治疗。如地夸 磷索滴眼液等黏蛋白促分泌素药物

36、可以针对黏蛋白缺乏型干眼进行治疗。脂质缺乏型 干眼多伴随睑板腺功能障碍（MGD），首要选择睑板腺功能恢复疗法，如眼睑清洁和 局部热敷。泪膜水液层受到影响时需增加泪液量的疗法，如使用泪小点栓塞法或选用 促泪液分泌剂。控制炎症可改善 3 内膜结构功能，在干眼病核心治疗方案中不可或 缺。炎症作为干眼病的重要危险因素，对 3 层泪膜均产生影响，控制炎症反应可增加 黏蛋白和水液的分泌量，并可改善睑板腺功能障碍，而持续性炎症反应时角膜和结膜 上皮在分泌跨膜型和分泌型黏蛋白的作用下降或消失。以特那西普（和铂生物）为代表的抗炎药物能够填补干眼病视功能障碍治疗空白 白。在国内目前治疗干眼病最普遍的药品是非处方滴

37、眼液，也被称为“人工泪液“，但 只能起到缓解症状，滋润眼睛的作用，并不能从病因解决问题，也不能治疗由于泪膜 不稳定或者 Stevens-Johnson 综合征等带来的严重干眼病变造成的视力受损。对于这类 中重度患者来说，需要的是抗炎机制药物来稳定泪膜或者抑制眼部炎症来恢复受损视力 力。但使用激素治疗效果短暂，停药易复发，长期服用副作用大；非甾体类抗炎药疗 效有限。目前中国仅一款经审批的靶向炎症通路的免疫抑制剂用于治疗中重度干眼病 （环孢素滴眼液），过于单一的药品机制难以预防耐药出现的后果，对生物药等新兴 疗法的需求很大。HBM9036 的分子量仅为 19kDa，具备良好的眼部渗透性，产品稳定性

38、高，且通过 工程化改造使其在眼部的组织分布、药效动力学都得到了优化。HBM9036 临床数据相比环孢素更为出色，并具备以下特性：1）类似安慰剂的安 全性：和安慰剂相似的舒适性评价。2）起效速度快：特纳西普从治疗开始到显示持 续临床改善的时间只有 4 周，大大短于市占率最高的抗炎药Restasis 环孢素滴眼液 的 3-6 个月的起效时间。在中华医学会第 25 届全国眼科学术大会上，和铂医药公布了 特纳西普滴眼液针对中国中重度干眼症患者的临床 II 期 VELOS-2 研究结果，整体上与 HanAll 公司在美国进行的 II 期临床试验（VELOS-1）结果一致：1） 出色安全性：从 VELOS

39、-2 研究结果来看，除一项与药物无关的中度不良事件外， 全部不良事件为轻度，最常见的不良事件为结膜炎（6%）和结膜发红（6%）。无 论从不良事件的发生率还是滴剂舒适度评分来看，试验组与安慰剂（载体溶液） 组都没有显著差异。耐受性优异，舒适度与安慰剂相似的特点为患者长期治疗的 依从性提供了坚实基础。2） 快速缓解眼部损伤：以角膜染色评分（角膜损伤的衡量标准）衡量的体征在持续 治疗的第 8 周有显著改善，下角膜荧光素染色法分数（ICSS）相较基线变化和安 慰剂相比0.610.11 vs. 0.540.11（p=0.65）。总角膜染色分数相较基线变化和安 慰剂相比1.030.21 vs. 0.670

40、.21（相对安慰剂改善 53%，p=0.23）。Schirmer 分 数改善结果积极 1.870.62 mm vs. 1.280.62 mm（相对安慰剂改善 46%， p=0.5）。泪膜破裂时间（平均差异=1.21 s，p=0.45）。1.5.3. 干眼病药物市场仍未饱和，国内竞争格局较为良好国内市场不断扩张，生物医药竞争格局良好。由于目标人群基本一致，上市后 HBM9036 会和环孢素类药物直接竞争，目前国内获批的环孢素药物仅有兴齐眼药的兹 润0.05%环孢素滴眼液（II）一款。2022 年 0.05% 环孢素滴眼液（）的销售预期为 2 亿元。后续可能会有恒瑞/Novaliq 的 CyclA

41、Sol、兆科眼科的环孢素眼凝胶等产品上市， 都属于载体改良型环孢素类药物。但考虑到未来几年患者数量不断增加，且目前干眼 病的生物药渗透率较低，提升空间较大，HBM9036 有望凭借对严重干眼症患者的炎症 舒缓效果，快速起效能力以及类似安慰剂的安全性实现放量。1.5.4. HBM9036 调整后销售额将达 8 亿人民币我们预计产品由于类消费属性，生命周期较长，预计将于上市后第 6 年达到成熟 期，后续每年保持稳定 5-10%增长。关键假设如下：公司将于 2022 年提交特纳西普 BLA 申报，2023 年获批。接受治疗人群比例：严重患者约为 10-15%，假设接受治疗比例从 2022 年的 0.

42、8%，逐年提升到峰值的 1.8%。生物药渗透率：生物药起效快疗效好。药物价格相对较高但是整体还是可负担 范围，从上市首年的 RMB 2000/月到第三年进入医保 RMB 1000/月，市场有分层 需求，生物药渗透率最终达到 14.2% 。TNF-a 渗透率：生物药与 rh-bFGF 平分市场，后续即使出现新靶点药物，由于 TNF-a 控制炎症的机理和效果明确，最终 TNF-a 渗透率仍然达到 50% 。同靶点市场份额：目前国内在研 TNF-a 干眼症生物药是公司独家，可能在上市后 3-4 年出现竞品，由于渠道建立成熟最终保持 80%市场份额。2. HBM4003（CTLA-4）：基于调节性 T

43、 细胞机制的下一代抗体 CTLA-4 疗法，体现出 全面提升的安全性及巨大的联合治疗潜力海通观点：CTLA-4 作为成熟靶点，多年研究证明调节性 T 细胞清除机制是 CTLA-4 正确的打开方法。HBM4003 有望凭借其重链设计降低在病人体内的暴露量，减小毒副 作用的同时保证了结合以及清除调节性 T 细胞细胞的能力，早期临床数据显示单药以 及联用 PD-1 单抗治疗晚期黑色素瘤及其他实体瘤更好的抗肿瘤活性和出色安全性，值 得持续关注。2.1. CTLA-4：机制争议引起靶点不断创新CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）也称作 CD152，是一种白细胞分化抗 原，是由 CTLA-4

44、 基因编码的一种跨膜蛋白质受体，主要表达于活化的 CD4+和 CD8+T 细胞中，同时也在调节性 T 细胞（调节性 T 细胞）中表达，部分肿瘤细胞也观测到 CTLA-4 的表达。CTLA-4 的功能主要有两个方面：1）抑制 T 细胞反应：主要通过与 CD28 竞争结合 APC 上共同配体 CD80/CD86，并作为免疫检查点起作用并下调免疫应 答，终止免疫反应；或是通过跨内吞作用：CTLA-4 与 CD80 或 CD86 结合可导致 APC 配 体的跨胞吞作用，导致 APC 表面配体水平降低。2）在调节性 T 细胞细胞上介导其免 疫抑制能力。调节性 T 细胞能够 CTLA-4 依赖性下调 DC

45、 细胞上共刺激分子的表达，从 而使 CD8+T 细胞被 DC 细胞激活时减弱 B7-CD28 的共刺激信号传导。作为成熟免疫检查点抑制剂靶点之一，靶向 CTLA-4 抗体机制一直存在争议：目前 前主流的也是被制药公司广泛采用的成药性思路有两种。一种是通过空间位阻，阻断 CTLA-4 与其配体 CD80/CD86 的结合。另一种则是利用抗体 Fc 端介导的 ADCC、ADCP 用反应来选择性地清除肿瘤环境中的免疫抑制性的调节性 T 细胞来发挥疗效，除此之外 由于部分肿瘤细胞也表达 CTLA-4，所以基于 IgG1 的单抗 Fc 段介导的 ADCC 效应可以 直接对肿瘤细胞产生杀伤。在最早研发的第

46、一代抗体 CTLA-4 单抗中，两种机制究竟哪种占据主导因素尚不明确 晰。施贵宝公司的第一代的抗 CTLA-4 抗体，伊匹木单抗（Ipilimumab）为该靶点在全 球队唯一获批的单抗药物。2011 年，被 FDA 批准用于治疗晚期黑色素瘤。2020 年，美 国 FDA 批准伊匹木单抗纳武单抗联合疗法作为非小细胞肺癌的一线疗法及肝细胞癌 的二线疗法。最初普遍认为 Ipilimumab 主要通过阻断抑制 T 细胞活性的 CTLA-4/B7 信 号通路，从而促进T细胞的激活而发挥抗肿瘤作用。随后一系列研究发现，阻断CTLA4 与其配体 CD80/CD86 的结合对有效清除肿瘤来说并不是必需的，Ip

47、ilimumab 的主要 分子机制可能是通过清除肿瘤局部的调节性 T 细胞（X Du et al., 2018）。另一证据是 强 ADCC 功能的 Ipilimumab 单抗临床成功更多，弱 ADCC 功能的曲美木单抗单药尚未 成功上市。阿斯利康的曲美木单抗（tremelimumab）是几乎与伊匹木单抗同时进入临 床的 CTLA-4 单抗，但是曲美木单抗的临床之路并不顺利，目前单药尚未获批任何适应 症。2.2. 双免疗法：ADCC 保留型 CTLA-4 单抗联用/双抗适应症扩展更为成功为了突破单个免疫检查点抑制剂所引起的耐药性、超进展和响应率下降等弊端， 目前全世界药企正积极探索 PD-(L1

48、)单抗与放化疗、靶向药、其他免疫检查点抑制剂等 联合治疗的可能性。PD-(L)1/CTLA-4 免疫双组合更是其中的热点。双免疫联合方案“O+Y”组合斩获多项适应症。PD-(L)1 和 CTLA-4 组合最经典是纳武 利尤单抗联合伊匹木单抗的“O+Y”组合，目前已有包括肝癌、黑色素瘤、肾癌以及结 直肠癌等多个癌种的适应症。此外，阿斯利康尝试用 I 药（Imfinzi）联合其抗 CTLA 单 抗 tremelimumab 的“T+D”方案。虽然于 2022 年在肝癌一线适应症上有所突破 （HIMALAYA 研究显示“T+D”比索拉非尼对照组有 OS 收益），但是此前在一线 NSCLC 3 期临床

49、和膀胱癌 3 期临床遭遇失败，适应症扩展不如“O+Y”组合。2.3. ADCC 增强型 CTLA4 单抗相比 ADCC 保留型 CTLA4 以及双抗更好的平衡安全性 与疗效Ipi+O 药的联合治疗安全性不甚理想，设计成 PD-(L)1/CTLA-4 双抗可以降毒。目前 联用的 CTLA-4 单抗存在剂量依赖性毒副作用，使得联合疗法中，CTLA-4 单抗治疗剂量 受到限制。因此，也有采用 CTLA-4/PD-1 双抗形式来进行减毒。我们认为从现有临床数据来看，CTLA-4 双抗在部分适应症确实显示出比联合 疗法更优越的疗效和安全性，但是在毒性以及成本仍然有进步空间。单抗组合和双抗 相比的优势包括

50、：1）ADCC 增强型 CTLA4 单抗能够更好平衡安全性与疗效。虽然双抗形式降低毒性，但是也限制了 ADCC 功能。因为双抗设计限制，目前各家双抗设计都没有显著增 加 ADCC 来清除调节性 T 细胞的功能，不希望在清除 CTLA4 阳性的调节性 T 细胞的同 时，又清除了 PD1 阳性或 PD-L1 阳性免疫细胞。所以清除调节性 T 细胞的新一代 CTLA4 抗体更适合联合用药，并且有望通过这一新的作用机制超越双抗的药效。2）单抗联用的灵活性较高，可以针对患者人群进行不同剂量比例尝试来寻找最 佳风险获益比。但双抗由于效价固定，临床使用不如单抗灵活。PD-1/CTLA-4 靶点双 抗主要以

51、PD-1 或者 PD-L1 一端为主，CTLA-4 端亲和力减弱来降低毒性，但可能相较剂 量调整最优化的单抗组合疗效有所削弱。4）目前生产双抗药物的成本较单抗药物要高，双抗药物的较高的定价也是其商 业化的一大挑战。2.4. HBM4003 为全球首个进入临床阶段的 ADCC 增强型全人源重链抗体单重链提高肿瘤渗透性，半衰期短增加治疗窗口。HBM4003 是抗 CTLA-4 全能源 单克隆重链抗体（HCAb），产生自和铂医药特有的 Harbour Mice平台。HCAb 相比于 传统抗体，仅由两条重链组成，每个重链包含一个重链可变区和两个重链恒定区 （CH2 和 CH3）。分子量更小的特点使其具

52、有高肿瘤渗透性，独特的结合表位设计使 其具有高抗原结合亲和力。由于 HBM4003 通过 Fc 工程改造缩短半衰期，具有差异化 的药代动力学特征和持久的药效动力学效应，使其在提高治疗效果的同时显著降低了 药物的毒性，扩大了治疗窗口。保留 Fc 段的功能，点突变使其 ADCC 效应比 Ipilimumab 强 100 倍。HBM4003 对 肿瘤微环境中高表达 CTLA-4 的调节性 T 细胞细胞具有极高的特异性清除作用，验证了 作用机理的优越性：通过在人外周血单个核细胞（PMBC）中进行测定靶细胞的杀伤 或者吞噬作用发现，HBM4003 抗体相比 Ipilimumab 类似物在 1/100 的浓度就引发了交易 强的杀伤效价（potency）。除此之外，HBM4003 抗体能够达到的 ADCC 效力 （efficacy）约 60%，比 Ipilimumab 类似物的 30%左右高出将近一半。约 1/35 的体内 AUC 使 HBM4003 暴露量远远低于 Ipilimumab 单抗。临床前数据 显示，与 Ipilimumab 单抗相比，较低剂量的 HBM4003 就能够显著抑制体内肿瘤生长， 延长生存期，这预示着 HBM4003 在临床中可以通过低剂