三聚氰胺污染婴幼儿配方奶粉的危险性评估

1、三聚氰胺胺的毒理理学研究究进展三聚氰胺胺（Meelamminee）又名名蜜胺，氰氰尿三酰酰胺，三聚氰氰酰胺，由德国国化学家家Jusstuss voon LLiebbig于于18334年首首次合成成，是一种种用途广广泛的基基本有机机化工中中间产品品，目前前最主要要的用途途是作为为生产三三聚氰胺胺/甲醛醛树脂（MMF）的的原料，普普遍应用用于建材材、灭火火剂、纺纺织、皮皮革、造造纸等行行业，也也常作为为生产塑塑料食品品包装材材料的单单体和助助剂，还还可以作作为合成成药物的的中间体体或药物物载体的的原料。但三聚聚氰胺本本身既不不是药品品也不是是食品添添加剂，仅仅仅是一一种化工工原料，正正常情况况下不

2、应应该出现现在食品品或动物物饲料中中。20088年9月月8日在在我国甘甘肃省陆陆续报道道多例婴婴幼儿泌泌尿系统统结石病病例，随随后多个个省份相相继发现现类似病病例，调调查发现现此类患儿儿多有食食用三鹿鹿牌婴幼幼儿配方方奶粉的的历史。据卫生生部报告告，截至至20008年99月177日8时时，全国国医疗机机构共接接诊、筛筛查曾食食用过三三鹿牌婴婴幼儿配配方奶粉粉的婴幼幼儿数万万名，临临床确诊诊泌尿系系统结石石患儿662444名（回回顾性调调查发现现4例死死亡）。9月116日国国家质量量监督检检验检疫疫总局通通报全国国婴幼儿儿奶粉三三聚氰胺胺含量专专项检查查结果显显示，有22家家企业669批次次产品

3、中中检出了了含量不不同的三三聚氰胺胺，其中中石家庄庄三鹿牌牌婴幼儿儿配方奶奶粉中含含量较高高，最高高含量达达25663mgg/kgg，其它它抽检奶奶粉中三三聚氰胺胺最高含含量在00.099-6119mgg/kgg之间；9月118日国国家质量量监督检检验检疫疫总局通通报全国国液态奶奶三聚氰氰胺专项项检查结结果显示示，市场场上绝大大部分液液态奶是是安全的的，除蒙蒙牛、伊伊利、光光明部分分批次产产品中检检出三聚聚氰胺含含量在00.6-8.66mg/kg之之间外，其其余被检检查的4406家家企业生生产的8847批批次的液液态奶产产品未检检出三聚聚氰胺。20077年3月月16日日，因美美国发生生4000

4、0多起起猫、狗狗等宠物物食品中中毒引发发肾脏损损害的事事件，加加拿大MMenuu食品公公司生产产的6亿亿多个包包装的宠宠物食品品被美国国食品药药品管理理局（UUS FFDA）紧紧急召回回，调查查确认此此次事件件与部分分从中国国进口的的动物饲饲料原料料小麦麦蛋白粉粉和大米米蛋白粉粉中三聚聚氰胺的的污染有有关。20044年3月月，在亚亚洲韩国国和中国国台湾曾曾发生660000多起狗狗和少数数猫因进进食某种种品牌宠宠物饲料料而导致致肾功能能衰竭的的事件，此此次事件件中中毒毒动物的的临床症症状、组组织病理理学检查查和毒性性表现与与20007年北北美宠物物饲料事事件如出出一辙，已已有多项项实验研研究支持

5、持这两次次宠物饲饲料中毒毒事件有有共同的的起因三聚聚氰胺污污染。本不应该该出现在在食品或或饲料中中的三聚聚氰胺被被多次检检出并造造成人和和动物的的泌尿系系统结石石或肾功功能损害害，谋求求巨大的的商业利利润是唯唯一的动动机。由由于目前前检测食食品或饲饲料中蛋蛋白质的的含量通通常使用用的凯氏氏定氮法法，即先测出出食物中中蛋白质质的含氮氮量，再再换算成成蛋白质质含量（蛋蛋白质含含量=氮氮含量16/1000=氮含含量66.255），三三聚氰胺胺含氮量量高达666.77%，换换算成粗粗蛋白含含量为4416.88%，而而一般的的蛋白质质的氮仅仅为166%，在食品或或饲料中中掺入三聚聚氰胺可可造成“高高蛋白

6、质质含量”（添加三聚氰胺1g约虚增蛋白质4g）的假象，同时三聚氰胺为白色晶体、无味，与奶粉或蛋白质粉在外观上接近，而且三聚氰胺价格低廉，是奶粉价格的五分之一，由此可通过大大减少加工食品或饲料中原料蛋白的添加量来牟取非法暴利。特性 理化性性质三聚氰胺胺（Meelamminee，2,4,66-Trriamminoo-s-trriazzinee）常温下下为无色色至白色色单斜晶晶体，无无味，少少量溶于于水、乙乙二醇、甘油及及吡啶，微微溶于乙乙醇，不不溶于乙乙醚、苯苯、四氯氯化碳，不可燃燃。CAAS登记记号：1108-78-1，分分子式：C3H6N6，分子子量：1266.1221，密密度(116)：1.

7、5573gg/cmm3，熔点点：347，pKa：5.335(225，H2O)。受热热或燃烧烧时，分分解生成成含氢化化氰、氮氮氧化物物和氨等等有毒和和刺激性性烟雾。呈弱碱碱性（ HYPERLINK /wiki/%E9%85%B8%E5%BA%A6%E7%B3%BB%E6%95%B0 o 酸度系数 ppH=8），可可与多种种酸反应应生成三三聚氰胺胺盐。三三聚氰胺胺有三种种同系物物，分别别为三聚聚氰酸(cyaanurric aciid)、三聚氰氰酸一酰酰胺(aammeelidde)和和三聚氰氰酸二酰酰胺(aammeelinne)。三聚氰氰胺及其其同系物物的化学学结构见见图1。图1 三聚氰氰胺及其其同

8、系物物的化学学结构 在饲料料和食品品中污染染情况目前有关关三聚氰氰胺及其其同型物物在饲料料或食品品中的含含量数据据较少，因因为这些些化合物物并不属属于常规规检测项项目。20077年美国国FDAA对三聚聚氰胺污污染宠物物饲料原原料小麦蛋蛋白粉和和大米蛋蛋白粉的的检测表表明：原原料中三三聚氰胺胺检出范范围在00.2-80gg/kgg，原料料加工产产品包括括宠物食食品、猪猪和家禽禽饲料中中三聚氰氰胺检出出范围在在9.44-19952mmg/kkg。通过在加加热和的的酸化试试验条件件下，检检测从三三聚氰胺胺甲醛醛树脂塑塑料杯中中溶出到到饮料中中的三聚聚氰胺含含量结果果表明，咖咖啡、橙橙汁、发发酵奶和和

9、柠檬汁汁中的含含量分别别为0.54,0.772,11.422和2.22mg/kg。兽药及杀杀虫剂环环丙马秦秦(cyrromaazinne)进进入体内内可部分分代谢为为三聚氰氰胺，据据估计饲饲喂母鸡鸡5mgg/kgg的环丙马马秦，在在鸡肉和和鸡蛋中中可检测测到0.25mmg/kkg的环丙马马秦与三三聚氰胺胺复合物物。二氯异氰氰尿酸钠钠（soodiuumdiichllorooisoocyaanurratee）可迅迅速转化化为氰尿尿酸盐（cyanurate），当采用二氯异氰尿酸钠进行饮水消毒时，估计成人、儿童和婴儿氰尿酸盐暴露量分别为0.06、0.19和0.28mg/kg bw/day。 接触途途径

10、职业暴露露：三聚聚氰胺有有广泛的的工业用用途，职职业暴露露途径以以皮肤接接触和粉粉尘吸入入为主。生活环境境暴露：主要通通过经口口途径，包包括食品品及包装装材料、药品、饮水、杀虫剂剂等。 代谢三聚氰胺胺进入哺哺乳动物物和细菌菌后，经经过三步步连续的的脱氨基基作用分分别水解解为三聚聚氰酸二二酰胺、三聚氰氰酸一酰酰胺和三聚氰氰酸，其其在机体体内的代代谢属于于不活泼泼代谢或或惰性代代谢，即即在机体体内不会会迅速发发生任何何类型的的代谢变变化。单单胃动物物以原体体形式或或同系物物形式从从尿中排排出三聚聚氰胺，而而不是代代谢产物物的形式式。三聚聚氰胺对对不同种种属动物物的毒性性具有选选择性也也认为与与种属

11、间间毒物代代谢的动动力学差差异有关关。对成年雄雄性Fiischher 3444大鼠经经口一次次给予00.0225mCCi（00.388mg）14C标记的三聚氰胺评估其代谢、分布和排泄的研究表明，三聚氰胺在大鼠体内经过第一个24h后，约90%以原形形式从尿中排出，血浆和尿中消除半衰期分别约2.7h和3h，肾清除率2.5mL/min，在肾脏和膀胱中的分布明显高于血浆，而膀胱的中分布水平最高。最近Ronald E等对断乳长白猪的药代动力学研究结果表明，经静脉一次给予6.13mg/kg的三聚氰胺，血浆中的消除半衰期为4.04(0.37)h，肾清除率为27mL/min，体内分布体积为0.61(0.04)

12、L/kg。Jennifer LB等根据对Fischer 344大鼠和长白猪进行的生理性药代动力学模型（PBPK）研究结果，建议长白猪一次经口暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停药间隔分别为19.2和20.9h；每日两次连续七天暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停药间隔分别为20和21.3h。2 毒毒理学在此次奶奶粉污染染事件之之前，关关于三聚聚氰胺对对人的毒毒性报道道较少，大大部分是是动物调调查和实实验研究究的结果果。2.1 细胞毒毒性对幼仓鼠鼠肾细胞胞（BHHK细胞胞）进行行染毒后后，采用用MTTT法测定定细胞存存活率，计计算出IIC500为100.111mg/ml。2.2

13、急性毒毒性回顾性调调查20004和和20007年宠宠物饲料料三聚氰氰胺污染染事件中中的猫和和狗的急急性中毒毒主要表表现为：食欲下下降、呕呕吐、多多尿、多多饮和嗜嗜睡，氮氮质血症症，结晶晶尿，管管状坏死死和血管管周围纤纤维增生生和炎性性反应。实验研究究三聚氰氰胺大鼠鼠经口急急性毒性性LD500为31161mmg/kkg（331000-33300mmg/kkg），三聚氰氰酸大鼠鼠经口急急性毒性性LD500为77700mmg/kkg，按按照我国国现行食食品急性性毒性剂剂量分级级国家标标准分别别属于低低毒和实实际无毒毒级物质质。家兔经经皮LDD50为110000mg/kg，对对家兔、豚鼠和和人无眼眼刺

14、激作作用。一次经口口给予2200000mgg/kgg剂量三三聚氰胺胺后9hh，小鼠鼠开始出出现不安安,呼吸吸急促,随后在在数十分分钟内死死亡。1175000-550000mg/kg剂剂量组小小鼠可见见精神不不振,反反应迟钝钝,闭眼眼伏卧,不食等等症状,随后在在2448hh内出现现个别死死亡，死死亡动物物输尿管管中均有有大量晶晶体蓄积积,部分分动物肾肾脏被膜膜有一层层晶体。其他脏脏器未见见有明显显的变化化。Birggit Pusschnner等等对4只只成年猫猫分阶段段进行三三聚氰胺胺和三聚氰氰酸单独独和联合合作用的的急性毒毒性研究究，结果果表明单单独分别别给予三三聚氰胺胺（0.5%和和1%,1

15、1dd）和三三聚氰酸酸（0.2% 4d,0.55% 33d,11% 33d）未未见明显显肾功能能损害，而而联合给给予三聚聚氰胺和和三聚氰氰酸（00.2%、0.5%和和1%，22d）448h后后即出现现急性肾肾功能衰衰竭，所所有经联联合暴露露的猫尿尿和肾中中均可见见扇型折折光晶体体10。最近近ReiimscchueessellR等对鱼鱼和猪进进行的研研究再次次证实三三聚氰胺胺和三聚氰氰酸单独独给予（4400mmg/kkg,33d）时时呈低毒毒性，但但两者同同时存在在时（各各4000mg/kg,3d），肾结晶晶大量形形成，肾肾毒性大大大增加。2.3 亚急性性毒性林祥梅等等对成年年猫连续续给予含含2

16、.44%三聚聚氰胺的的饲料330d，并并于饲喂喂后第66、9、15、23、30dd分别采采血分析析血清生生化指标标的变化化，结果果表明到到第233d时血血清尿素素氮和肌肌酐均超超过正常常范围，在在饲喂330d后后肾脏中中可见淋淋巴细胞胞浸润,肾小管管管腔中中出现晶晶体。2.4 亚慢性性毒性、慢性毒毒性和致致癌性Melnnickk RLL等通过过饲料连连续133周给予予F3444大鼠鼠（75501880000ppmm）和BB6C33F1小小鼠（660000180000pppm）三聚氰胺的亚慢性毒性试验研究表明：雄性大鼠尿结石和小鼠膀胱上皮增生发生率均增加；连续103周给予F344大鼠（雄性：22

17、50和4500ppm，雌性：4500和9000ppm）和B6C3F1小鼠（2250和4500ppm）三聚氰胺的慢性毒性试验研究表明：雄性大鼠4500ppm组膀胱移行细胞癌发生率（8/49）较对照组（0/45）明显提高，且与结石发生率呈强相关性；雌性大鼠在4500和9000ppm剂量下仅观察到肾脏慢性炎症发生增加；雄性小鼠观察到结石和膀胱上皮增生发生率增加，未见膀胱癌症发生。Okummuraa M等等通过饲饲料连续续36周周给予FF3444雄性大大鼠三聚聚氰胺的的慢性毒毒性研究究结果显显示：给给予1%、3%三聚氰氰胺组中中膀胱癌癌的发生生率为分分别为55%和779%，膀膀胱乳突突状瘤的的发生率率

18、为5%和633%，结石发发生率分分别为770%和和1000%；3%三三聚氰胺胺组输尿尿管癌和的输尿管管乳突状状瘤发生生率分别别为5%和166%，显示长期期大剂量量给予三三聚氰胺胺能诱发发F3444大鼠鼠膀胱癌癌和输尿尿管癌，而而这很可可能是继继发于结结石而产产生。另有研究究表明连连续2年年经饲料料给予大大鼠2663mgg/kgg bww/daay的三三聚氰胺胺，在雄雄性大鼠鼠观察到到结石和和膀胱癌癌发生率率明显增增加。国际癌症症研究机机构（IIARCC）评估估三聚氰氰胺对人人类致癌癌性属于于三级，即即对人类类的致癌癌性尚无无法分类类。2.5 致敏性性20088年4月月智利圣圣地亚哥哥报道了了首

19、例因因三聚氰氰胺甲甲醛树脂脂职业暴暴露的接接触性皮皮炎个案案，一位位在三聚聚氰胺板板生产线线上工作作的288岁女工工，暴露露两年后后出现背背部和手手腕部位位湿疹，皮皮肤斑贴贴试验证证实是由由于三聚聚氰胺引引起的接接触性皮皮炎。2.6 毒性种种属、性性别和年年龄差异异目前认为为三聚氰氰胺诱发发的结晶晶形成可可能与三聚氰氰胺和三聚氰氰酸在尿尿液中形形成的不不溶性三三嗪复合合物有关关，在酸酸性环境境中，三三聚氰胺胺和三聚氰氰酸容易易生成不不溶性盐盐而引发发结晶形形成，而而在碱性性环境下下，不溶溶性结晶晶易于溶溶解排出出。因摄食食习性不不同，肉肉食性动动物猫和和狗尿液液呈酸性性，杂食食性动物物大鼠和和

20、猪尿液液呈中性性，而食食草性动动物牛和和羊尿液液呈碱性性，这种种不同动动物种属属尿液PPH值的的差异可可能是三三聚氰胺胺毒性的的物种感感受性差差异原因因之一。在不同同动物种种属模型型观察到到的不同同毒性表表现可能能与种属属特异毒毒代动力力学有关关。多项动物物实验研研究发现现三聚氰氰胺对雄雄性动物物毒性远远大于雌雌性动物物，等剂剂量下雄雄性动物物比雌性性动物更更易出现现尿路结结石、膀膀胱上皮皮增生等等表现。同时，有有研究显显示摄入入等剂量的的三聚氰氰胺，断断奶大鼠鼠结石发发生率明明显高于于成年大大鼠，且且前者结结石发生生率与摄入入量呈明显的的量效关关系，当当三聚氰氰胺在泌泌尿道中中成过饱饱和时，

21、更更易发生生结石。3 安安全限值值和限量量标准3.1 安全限限值来自多项项关于三三聚氰胺胺实验研研究的无无作用剂剂量（NNOAEEL）分分别为：63mgg/kgg bww/daay（113周,大鼠,经口胃胃饲）,2400mg/kg bw/dayy（288d,大大鼠,经经口胃饲饲）,4417mmg/kkg bbw/dday（114d,大鼠,经口胃胃饲）,16000mgg/kgg bww/daay（113周,小鼠,经口胃胃饲）；大鼠母母体和胎胎儿经口口生殖毒毒性和发发育毒性性的最大大无作用用剂量（NNOAEEL）分分别为4400mmg/kkg bbw/dday和和10660mgg/kgg bww/

22、daay。由由于633mg/kg bw/dayy是现有有文献报报道的最最小无作作用剂量量，美国国FDAA进行有有关三聚聚氰胺的的危险性性评估时时以此为为依据。同时基基于安全全因素/不确定定因素各各10倍倍考虑，在在1000倍安全全系数基基础上计计算出三三聚氰胺胺每日容容许摄入入量（TTDI）为为0.663mgg/kgg bww/daay。欧欧洲食品品安全局局食品科科学委员员会（EEFSAA SCCF）依依据的三三聚氰胺胺TDII为0.5mgg/kgg bww/daay。最近我国国食品安安全专家家提出了了婴幼儿儿奶粉中中三聚氰氰胺的安安全阈值值，即以以美国FDDA设定定三聚氰氰胺的人人群每天天耐受摄摄入量（TDI）为0.63mg/Kg bw/day。考虑婴幼儿比较敏感，故设定每天耐受摄入量为0.32