心房颤动房颤发病机制

1、创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日心房哆嗦（房颤）发病机制之巴公共开创作创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日2008-12-01 23:01近十年对心房哆嗦（房颤）发病机制的研究主要集中在以下三个方面：1、对三大经典机制的再认识；2、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识；3、对房颤基因机制的认识。一、对经典机制的再认识在近代对房颤发生机制的研究中，先后提出了多种假设或学说，较为经典的 有：多发子挫折返假说、主导折返环伴哆嗦样传导理论、局灶激动学说（图 1）。图1三种经典房颤机制假说模式图左为多发子挫折返假说；中为局灶激动学说，右为主导折返环伴哆嗦样传导理 论虽然有分歧的研究分别证实三种学说都

2、有其合理性，但在最近的半个世纪 里，多发子波假说一直占据主导地位。局灶激动学说则长期未受到重视。1998年，法国的Haissaguerre等发现，心房及肺静脉内的异位兴奋灶发 放的快速冲动可以导致房颤的发生，而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根 治。这个研究发现了肺静脉在房颤发生中的重要性，也使局灶激动学说重新受 到重视2。近10年来，国内黄从新等通过大量的基础和临床研究，完整地论 证了局灶激动学说，即入心大静脉内有肌袖，肌袖内含有起搏细胞，后者可自 发发生电活动，这些电活动可以以很快的频率（可高达每分钟几百次）传入心 房并驱动心房的电活动，在某些特定情况下便形成房颤 3-11 o但是针对心房

3、异位 兴奋灶的点消融术和节段性肺静脉电隔离术（SPVI）只对阵发性房颤有一定效 果，对慢性房颤成功率低，故而，局灶激动学说不克不及完全解释房颤的发生 机制。2000年，Pappone等12报导了另一种基于肺静脉的术式一一环肺静脉消融 （CAPV ,这种术式不在肺静脉内消融，而是在左心房内环绕肺静脉消融，比 肺静脉内消融有更高的成功率，尤其是对慢性房颤的成功率可以达到70流右。进一步的研究发现，加做左心房消融径线如左房顶部径线、左房峡部径线 可以提高CAPV勺成功率。这些研究提示左房在房颤的发生和维持中起着重要作 用。左心房的结构重构和电重构形成了房颤发生、发展的基质。在阵发性房颤创作时间：贰零

4、贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日阶段，局灶激动可能是房颤发生所必须的，局灶激动的快速电活动可以驱动左 房形成房颤；也可以在传到到肺静脉-左房交界部位时，由于该部位心肌心肌 排列呈现高度各向异性而发生折返母环，由该母环发出的激动波向心房其他部 位传导，由于心房基质的作用，碎裂为多个子波，形成哆嗦样传导；随着心房 重构的进展，基质使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持。Nademane妤13于2004年报导了一种全新的消融术式复杂碎裂电位消融。该术式不再偏重左心房，也不以肺静脉为中心，而是寻找哆嗦波发生的部 位，即复杂碎裂电位区域。从标测的结果看，复杂碎裂电位在左、右心房均有 大量分

5、布14,主要集中在房间隔、肺静脉周围、左心房顶部、二尖瓣环左后问 隔区、界崎和冠状窦口等部位。这些部位是易于发生折返的区域，可以说，碎 裂电位消融实际上消除了心房折返波发生的基础，是对多发子波学说的一个肯 定。二、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识1、心房结构重构心房结构重构是指心房组织结构的病理改变。心房肌细胞超微结构的改变 和心肌间质纤维化、胶原纤维重分布可能导致局部心肌电活动传导异常，使激 动传导减慢、路径曲折，从而促进房颤的发生和维持。导致房颤的心房结构重 构包含两方面的内容，即心肌细胞的变更和心肌问质的变更。1997年，Ausm咻15,16报导了孤立性长期持续性房颤山羊的心

6、房肌细胞结 构改变，光镜和电镜的主要改变有：（1）肌细胞的收缩成分逐渐丢失，从核周 边区向肌细胞的周边发展，因而罕见到肌小节的残存部分，尤其是 Z带部分； （2）在肌小节的收缩成分丢失区糖原积聚；（3）在肌溶区有排列不规则的膜系 统，可能是已经发生改变的内质网；（4）线粒体变长而小，在切面上可见长轴走 向的线粒体脊，尤如炸面饼圈样的结构；（5）核异染色质均匀分布在核浆中。 1997年，Frustaci等发现房颤患者心房肌细胞退行性变，包含内质网的局部聚 集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维。这种结构变 更也被称为反分化（dedifferentiation） ,其细胞结构与慢

7、性冬眠心肌的细胞结 构改变很相似。此外部分细胞核还呈现出凋亡的征象17。2000年，Goette等发现除了心房肌细胞改变外，房颤患者的心房间质也有 明显的变更。心房活检结果显示孤立性房颤患者有明显间质纤维增生，伴随器 质性心脏病的房颤患者心房增大，而且间质纤维化18。2002年，Kostin、黄从 新等报导间质纤维化可导致电传导不均一，有助于局部传导阻滞或折返；还可 造成心房肌细胞间联接如缝隙连接蛋白分布的改变，也将影响心肌细胞间信号 的传导19,20。2、心房电重构1995年，Wijfells 等21发现持续数周的房颤能够引起心房电生理特性的改 变，继发性的电生理改变又有利于房颤的维持，形成

8、一种恶性循环状态，即房颤 导致房颤（Atrial 他川ation begets atrial fibrillation）,并提出房颤的电重构（electrical remodling ）机制。电重构的主要表示是心房肌有效不 该期（effective refractory period , ERP 缩短，ERP不均一性和 ER吸率 适应不良。1996年，Goette等田建立犬的房哆嗦物模型研究发现，快速心房起搏可 诱发心房ERP勺缩短，并随起搏时间的延长呈进行性缩短。同年， Daoud等23 采取快速心房起搏的方法在20例无器质性心脏病的患者进行诱发房颤的试创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时

9、间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日验,诱发房颤后也观察到心房 ERP缩短。1998年，Farch等24发现快速心房起搏导致整个心房 ERP1短，心房分歧 部位ERP缩短程度纷歧，心房ERP的不均一性增加，分析显示 ERP的不均一性 是房颤易于诱发和维持的独立因素。同年，Pandozi等25丈量了人类房颤的心房多个部位ERP发现右心侧壁的ERP1短较顶部、间隔部明显，说明心房各 部位发生电重构的程度纷歧，导致 ERP不均一性的形成。3、心房离子通道重构及其分子机制离子通道重构是心房电重构的基础，包含各种离子通道电流密度的变更及 通道动力学变更。近十年来，在这方面已经做了大量研究。房颤时主要离子通 道的变

10、更已经基本清楚，主要表示如下： INa (fast sodium inward current ) 电流密度无显著变更，但失活减慢；ICa,L (L-type calcium current )电流密度持续减小，失活后恢复减慢；Ito (transient outward potassiumcurrent )电流密度减小，激活和失活均减慢，失活后恢复也减慢；IK(delayed rectifying potassium current ) 电流密度减小；IK1 (inward rectifying potassium current )电流密度增大；IK,ATP (ATP sensitive

11、potassium current )电流密度增大26-30。导致离子通道重构的因素是多方面 的，心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变等都是重要原因。从分子 生物学的角度进行探讨，主要是相应通道的mRN及蛋白质的表达下调或增强（图2）图2心房哆嗦电重构机制简图三、房颤基因机制的研究尽管大多数房颤都继发于其他疾病(如高血压，心功能不全，心脏瓣膜 病，甲状腺机能亢进等)，但仍有很少一部分房颤没有心脏异常和其它疾病， 被称为孤立性房颤(long AF) 31。部分孤立性房颤呈家族聚集性，提示房颤可 能存在分子遗传学基础。1997年，Brugada R等阳报导了对三个西班牙房颤家系的研究结果，这

12、三 个家系都为常染色体显性遗传，他们将家系成员分为发病和未发病两组，用 300个多态二核甘酸重复标识表记标帜物做全基因组扫描，然后做基因组连锁创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日创作时间：贰零贰壹年柒月贰叁拾日分析，最终将基因位点确定在10q22 q24,但未能找到突变的基因。到 2004年，Brugada R网研究的房颤家系增加到6个，共132名成员，50名房颤患 者。对这些家族性房颤基因的研究仍在进行之中。2003年，Ellinor PT 等34报导了对一个264人的房颤大家系的研究结果， 提取DNAt用微卫星多态性做基因型分析，最终将基因位点确定在6q14- q16的范围，也未能找到突变的基

13、因。2003年，我国学者陈义汉等 囤通过对山东省一个四代家系的研究，将房颤 基因定位于11P15.5,并首次报导了致家族性房颤的基因突变，KCNQ基因错义突变，并导致Iks , KCNQ1/KCN丽KCNQ1/KCNE3通道孔道区氨基酸改变 S140G后者使通道功能增强。2004年，Oberti C等的报导了对一个呈常染色体隐性遗传的家族性房颤大 家系的研究。该家系的独特之处在于，其房颤在胎儿期即发生，且多与新生儿 猝死有关。他们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于5P13,可能为arAF1基因，并发现房颤与P波增宽存在遗传学联系。近十年来，对房颤发病机制的研究取得了长足进展，虽然还没有最终定

14、论，但目前基本上认同下列观点；1）从微观上看，房颤归根结底是一种离子通 道疾病。可以是某一种通道病变导致（如某些家族性房颤），也可能是多种通 道共同变更的结果（如某些器质性疾病导致的房颤）。2）房颤的机制包含驱动和维持两个方面。不克不及简单地讨论异位兴奋灶和基质孰轻孰重，在分歧的 阶段，两者的作用分歧。参考文献Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. SPontaneous Initiation of Atrial Fibrillation by EctoPic Beats Originating in the Pulmonary Veins. N Eng

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