帕金森病焦虑抑郁的诊断与管理

1、帕金森病伴焦虑/抑郁认识和管理1浙江省立同德医院神经内科 张震中第1页PD非运动症状认识过程18 James Parkinson对PD最早描述 “the senses and intellect being uninjured”3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会公布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状 4月：美国神经病学学会(ANN)公布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆诊疗及治疗指南”6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需处理临床问题之一年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版）207月：美国神经病学会“PD非运动症状治疗指南”第2页PD非运动症状基本情况 发生率高6

2、0%PD患者含有一项以上非运动症状25%患者含有四项以上非运动症状21%PD患者以非运动症状起病 识别率低62%非运动症状没有汇报 影响生活质量非运动症状对生活质量影响可能超出运动症状 治疗困难当前应用抗PD药品仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重一些非运动症状相关非运动症状治疗RCT证据相对较少第3页国际运动障碍学会推荐非运动症状评价量表 总体评价：非运动症状问卷 (NMSQ) 抑郁： Beck抑郁问卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 综合性医院焦虑抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自评量表 (SD

3、S)情感冷淡：情感冷淡量表 (AS)自主神经功效障碍帕金森病自主神经功效障碍量表(SCOPA-AUT) 精神症状 简明精神病量表 (BPRS) 神经精神症状问卷 (NPI) 阳性与阴性症状量表 (PANSS) 阳性症状量表 (SAPS) 阴性症状量表 (SANS)PD非运动症状临床评价第4页非运动症状问卷 (NMSQ) 第一部分：心血管症状 第二部分：睡眠/疲劳 第三部分：情绪/认知 第四部分：知觉障碍/幻觉 第五部分：注意力/记忆力 第六部分：消化系统症状 第七部分：排尿障碍 第八部分：性功效障碍 第九部分：复合症状PD非运动症状临床评价第5页非运动症状病理生理机制Heiko Braak（）

4、PD发病模式运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍；运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei, 巨细胞核/gigantocellular nucleus, 基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质/ mesocortex, 蓝斑蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，头痛，运动降低，情感；运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调整，认知，抑郁，背疼；期4：四主症；期5：

5、(新皮层) 运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状NEUROLOGY ;68:948952第6页PD主要非运动症状分类感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征神经精神障碍抑郁、焦虑和冷淡认知功效障碍：MCI、痴呆幻觉及其它精神症状自主神经功效障碍交感神经受损症状：直立性低血压、少汗副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿第7页一、感觉障碍嗅觉障碍80%-90%PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，含有早期诊疗价值美国ANN “新发PD诊疗和预后指南”： 嗅觉功效检测可能有利于判别PD和帕金森综合征，显著嗅觉功效障碍提醒为PD

6、，而非帕金森综合征第8页一、感觉障碍疼痛发生率：60%-70%临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛继发性疼痛：骨关节病变与症状波动相关疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍PD患者疼痛处理：适当加大DA类药品镇痛剂应用第9页二、睡眠障碍入睡困难睡眠维持困难（睡眠片断化） 日间过分嗜睡不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome，RLS）快速眼球运动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder RBD）第10页入睡困难和睡眠维持困难与夜间PD症状相关：加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂与异动症相关：将睡前服用抗PD药品减量调整服药

7、时间：司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服加用镇静催眠药二、睡眠障碍第11页日间过分嗜睡(EDS)发生机制：部分是夜间失眠赔偿部分与药品相关部分与抑郁和认知功效障碍相关严重程度评定：Epworth 睡眠量表(10分提醒EDS)治疗：停用对睡眠有影响药品勉励患者增加活动养成良好睡眠卫生习惯应用莫达非尼二、睡眠障碍第12页不宁腿综合症(RLS)发生率：PD患者约为正常人两倍临床特点强烈活动下肢冲动、下肢不适感休息或静止状态下症状加重活动后症状缓解夜间症状加重评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)治疗首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴次选加巴喷丁、鸦片类药品、氯硝西泮二、睡眠障碍第13页REM睡眠

8、期行为障碍(RBD)临床表现：REM睡眠期生动梦境，伴肢体活动发生率：约为1/3，可先于运动症状出现治疗停用三环类抗抑郁药和思来吉兰氯硝西泮可能是控制RBD最有效药品 (睡前0.25-1.0mg)褪黑素(睡前3-12 mg)左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效二、睡眠障碍第14页三、精神症状精神障碍抑郁焦虑精神症状认知功效障碍第15页 抑郁发生率：约10-45%依次停用抗胆碱能药品、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂最正确抗PD治疗三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南，C级）SSRIs和其它新型抗抑郁药品：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药尚无足够证据支持经颅磁刺

9、激和电抽搐疗法对PD相关抑郁疗效（ANN指南，U级）三、精神症状第16页 焦虑发生率：约40%临床表现可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊慌发作与运动症状波动关系亲密，66%症状波动患者存在焦虑， 大部分发生在“关”期治疗“关”期焦虑症患者多巴胺能药品治疗有效抗焦虑药品，如SSRIs、苯二氮卓类丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状三、精神症状第17页 情感冷淡症状特点是PD特征性表现能够与抑郁同时出现，也可单独出现评定量表情感冷淡评定量表（apathy rating scale）情感冷淡症状清单（apathy inventory）治疗利地林安非拉酮多巴胺受体激动剂三、精神症状第18页三、精神症状 精

10、神障碍临床表现视幻觉： 发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖影像妄想： 怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物发病机制与PD本身相关：杏仁核和海马旁回病变药品副作用继发于认知功效障碍第19页三、精神症状 精神障碍普通治疗控制诱因 感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍降低多药适用 抗抑郁剂、抗焦虑药品、镇静催眠药品降低抗PD药品 停药次序：抗胆碱能药品金刚烷胺思来吉兰 DR激动剂L-dopa第20页三、精神症状 精神障碍药品治疗增加非经典抗精神病药品 氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功效 奎硫平：ANN指南C级推荐 奥氮平和利培酮：不推荐经典抗精神病药品 可加重PD症状，不推荐第2

11、1页PD患者各脑区受损会使5-HT、NE、DA缺失造成抑郁患者情绪异常221.Braak H, et al. Cell Tissue Res. Oct;318(1):121-342. Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology, 3rd Edition. : 499黒质致密区：多巴胺能神经元杏仁核：胆碱能神经原元蓝斑：去甲肾上腺素能神经元中缝核：五羟色胺能神经元其它：-氨基丁酸，谷氨酸，神经肽(突触核蛋白、泛素、蛋白酶体成份、热休克蛋白等)前额叶皮质：愉快感、兴趣、疲劳、精力2杏仁核：罪恶感、自杀倾向、无价值感、心境2各脑区递质集中情况递质缺失在

12、各脑区降低后影响第22页PD伴抑郁患者NE能和DA能递质更为主要Frisina PG, et al. Parkinsonism Relat Disord. Feb;15(2):144-8 23共纳入20例高龄PD患者，其中11例伴发抑郁，9例无抑郁，评定两类患者病理学特征差异PD伴抑郁和不伴抑郁患者皮层下脑区病理特征患病率皮层下脑区黑质致密部 中缝背核蓝斑 背侧迷走神经无抑郁PDPD伴抑郁无抑郁PDPD伴抑郁无抑郁PDPD伴抑郁无抑郁PDPD伴抑郁神经元缺失1001000056903336胶质细胞增生89100003390*027*结果提醒，PD患者抑郁更多与儿茶酚胺能(DA和NE)异常相关，

13、而与血清素系统紊乱相关性较弱该研究结论提醒我们在PD伴抑郁患者药品选择上，应更多倾向于能够调整中枢NE和DA系统水平抗抑郁药品*P0.05;*P0.01，与无抑郁PD组对比脑内儿茶酚胺区：黒质致密部、蓝斑、背侧迷走神经第23页帕金森病焦虑可能分子机制 纹状体多巴胺水平下降，以及肾上腺素、5-羟色胺分泌异常等Remy等研究发觉，帕金森病焦虑患者其多巴胺、肾上腺素、5-羟色胺信号降低1焦虑抑郁障碍产生与神经递质在不一样脑区缺失相关2Vriend等发觉杏仁核体积减小，尤其是左侧杏仁核，与帕金森病焦虑产生呈正相关11. 房进平, 等. 中华老年心脑血管病杂志. ;7(18):774-7762. Sta

14、hl SM. Stahls Essential Psychopharmacology, 3rd Edition. : 49124第24页25惯用抗PD药品可能造成焦虑抑郁发生率增加1.eintraub D，et al. Am J Manag Care，;14(2Suppl)：59-692.Slaughter JR，et al. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，;1 3：187一1963. Zhang H, et al. Tohoku J Exp Med. ;232(2):129-36.抑郁定义为流调用抑郁量表(CES-D)评分16；#调整性别、发病年纪、病程、H

15、-Y分期后*治疗药品包含左旋多巴、左旋多巴/卡比多巴控释剂、吡贝地尔、恩他卡朋、司来吉兰和金刚烷胺未用多巴胺能药品治疗帕金森病患者精神病性症状发生率5%-10%，而应用多巴胺能药品治疗帕金森病患者精神病性症发生率为10%-40%1,2研究发觉惯用抗PD药品使用会增加抑郁发生率3未治疗患者(n=428)药品治疗*患者(n=386)P=0.0001调整后#P=0.0001抑郁发生率(%)左旋多巴治疗会干扰相关脑区DA和5-HT功效平衡，诱发普遍出现非运动PD症状，如焦虑和抑郁。多巴胺受体激动剂会对5-HT受体有不一样程度亲和力，激动5-HT受体易诱发精神、情感障碍等不良反应第25页3帕金森病焦虑/

16、抑郁管理26第26页可选择抗抑郁治疗药品1.江名芳, 等. 中风与神经疾病杂志. ,32(4):376-3772.https:/MDS.htm3.帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍诊疗标准及治疗指南.4.中国抑郁障碍防治指南(第二版). 27比如：5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs) 5-HT选择性再摄取抑制剂(SSRIs) 对于PD伴严重焦虑抑郁患者，抗抑郁药仍是第一选择1抗PD药品治疗焦虑/抑郁疗效：MDS循证提议指出，治疗PD药品中仅普拉克索对临床实践意义为临床有效，其它药品均显示证据不足2，而治疗焦虑无循证医学证据当前尚缺乏帕金森病伴焦虑患者药品治疗循证医学证据。帕金森患者焦虑普通与

17、抑郁伴发，故抗抑郁治疗能够改进患者焦虑症状3抗抑郁治疗主张首先选择安全性高、疗效好第二代抗抑郁药品作为一线用药4第27页教授共识：对于PD伴抑郁患者，SNRI较SSRI适合神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍诊疗治疗教授共识(更新版)神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍诊疗治疗教授共识对于PD患者，TCAs能改进情感和部分运动症状，但会影响认知功效。SSRIs有加重运动症状可能，也会增加患者“关”期时间和震颤。SNRI(如度洛西汀)较SSRI适当28第28页度洛西汀1周快速改进焦虑/抑郁症状29Hirschfeld RM, et al. Depress Anxiety. ;21(4):170-7.两项为期9周

18、随机，双盲，抚慰剂对照研究数据分析，512例抑郁症患者随机分为度洛西汀60mg/d组(n=251)或抚慰剂组(n=261)，意在评定度洛西汀疗效度洛西汀治疗抑郁障碍患者1周快速起效，显著且连续改进焦虑/抑郁症状度洛西汀 60mg/d*抚慰剂时间(周)HAMD17情感性焦虑评分改变焦虑症状与抚慰剂对比，*P 0.05*时间(周)HAMD17抑郁情绪评分改变抑郁症状*第29页度洛西汀治疗，显著改进PD患者抑郁症状对度洛西汀耐受性和疗效非比较性评定，共纳入151例30-75岁PD伴抑郁患者HAMD-17、BDI、CGI-S评分均显著改进(均P0.001)HAMD-17：密尔顿抑郁量表；BDI：贝克抑郁量表；CGI-S：临床总体印象量表Bonuccelli U, et al. Expert Opin Pharmacother. Nov;13(16):2269-80.疗效30项目自基线平均改变SDP值HAMD-17总分(随访终点)-10.16.5P0.001CGI-S评分(12周)-1.51.3P0.001BDI评分(12周)-11.987.82P0.001HAM-17、CGI-S、BDI评分疗效结果第30页度洛西汀对抑郁伴躯体不适患者获益比SSRIs更多Hong J，et al. Asia Pac Psychiatry. Mar;8(1):51-9