血脂异常剩留风险、炎症和动脉粥样硬化

1、血脂异常剩留风险、炎症和动脉粥样硬化血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念PPARa、炎症与动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的防治UICUnion Institute of Cardiology何为剩留血管风险？ 尽管当前的标准治疗包括使LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的显著剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。此定义由R3i国际指导委员会委员发布。UICUnion Institute of Cardiology致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素致动脉粥样硬化血脂异常的特点：1低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HD

2、L-C）升高的甘油三酯（TG）这类脂质谱在2型糖尿病、代谢综合征患者中很典型，在已有心血管疾病的患者中也很普遍 2仅关注降低LDL-C并不能解决低HDL-C和高TG相关的剩留血管风险致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素，并且参与糖尿病性微血管病变的发病1.Austin MA et al. Circulation.1990;82:495-5062.Ninomiya JK et al. Circulation.2004;109:42-62UICUnion Institute of Cardiology大血管事件和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害UICUnion Instit

3、ute of Cardiology尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险1.Balgent C et al. Lancet 2005;366:1267-78使用他汀类药物每降低LDL-C 1mmol/L(大约40mg/dL) ，减少了23%的主要冠脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险未解决。1他汀类药物更好对照组更好p值0.88(0.84-0.91)0.81(0.76-0.85)0.74(0.70-0.79)0.77(0.74-0.80)0.76(0.73-0.80)0.83(0.78-0.88)0.00010.00010.00010.00010.00010.0001所有

4、原因引起的死亡率冠心病死亡率非致死性心肌梗死任何严重的冠脉事件冠脉血管重建术脑卒中0 相对风险，95%可信区间UICUnion Institute of Cardiology最大剂量他汀可强力降低LDL-C,但不能消除心血管风险TNT研究：80mg阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1 尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对风险仅22%1 。1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35相对风险减少22%，P0.001剩留风险UICUnion Institute of Cardiol

5、ogy强化血糖控制并未进一步减少2型糖尿病患者的CVD事件ACCORD 结果 1平均3.5年的随访，强化血糖控制增加了22%的死亡率(p=0.04)ADVANCE 结果2,3对于大血管事件、心血管原因的死亡或任何原因的死亡，与常规治疗相比，强化血糖控制并未带来附加的益处。ACCORD中死亡率增加这一现象未出现在ADVANCE*中VADT(退伍军人糖尿病研究)结果4 强化血糖控制会有一些益处，但在主要终点，心血管疾病事件的总和，并未达到统计学差异。（心血管疾病事件：标准治疗组263例vs加强治疗组231例，p=0.12）*谨慎建议：这两项研究的设计并不完全相同。1.ACCORD study Gr

6、oup. N Engl J Med 2008;358:2545-592.Advance Coll Group.N Engl J Med 2008;358:2560-723.Advance Coll Group .Lancet.2007;370:829-404.Abralla C et al. ADA 68th Scientific session. June 6-10.2008UICUnion Institute of Cardiology2型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于无2型糖尿病患者10年冠心病风险：治疗组17-18% vs 未经治疗组22-24% 1.Costa J.BMJ 200

7、6;332:1115-1124在一级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访4.5年）1 一级预防UICUnion Institute of Cardiology2型糖尿病患者的大血管剩留风险在二级预防中比非糖尿病患者更高 10年冠心病风险：治疗组55-58% vs 未经治疗组 70-75% 二级预防在二级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访5.1年）11.Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124相对风险比1.53（1.44-1.62）P0.00001P0.00001相对风险比1.59（1.49-1.71）UICUnion Institute of Cardiology

8、致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：TG1.Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 ; 51:724-30PROVE IT-TIMI 22研究：尽管用高剂量他汀类药物使LDL-C70mg/dL，TG200mg/dL(2.3mmol/L)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险仍增高了56%。1RR1.56(1.28-1.89)P=0.001治疗时的TG（mg/dl）200（n=603）200（n=2796）他汀类药物治疗下LDL-C70mg/dL的病人UICUnion Institute of Cardiology致动脉粥样硬化性血脂

9、异常是大血管剩留风险的重要因素：HDL-CTNT研究：在低水平LDL-C患者中（70mg/dl或1.8mmol/l），HDL-C水平最高组（ 55mg/dL）与HDL-C水平最低组（ 37mg/dL）相比，心血管事件发生率减少39%。(HR:0.61，95%CI:0.38-0.97)11.Barter P ,et al.TNT sub-analysis N Engl J Med 2007;357:1301-10事件数目5750343435患者数目473525550569544相对风险比（95%CI）vs Q1Q2 0.85(0.57-1.25)Q3 0.57(0.36-0.68)Q4 0.55

10、(0.35-0.81)Q4 0.61(0.38-0.97)UICUnion Institute of Cardiology微血管事件和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害UICUnion Institute of Cardiology他汀类药物对微血管并发症几乎无影响他汀类药物对肾脏病变有一些益处。1-3他汀类药物在其他微血管并发症上未显示出明显益处。4,51.Sanohu S, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-162.Tonelli M, et al. Circulation.2005;112:171-83.Shepherd J, et al. Clin

11、J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-94.Colhoun HM, et al. Lancet .2004;364:685-965.Gaede P,et al.N Engl J Med. 2003;348:383-93UICUnion Institute of Cardiology强化血压控制不完全解决微血管并发症的发生UKPDS: 降低血压（2.3mmol/l(200mg/dl)时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。2007 ESC 所有患者 HDL150mg/dl(1.7mmol/l)表明心血管疾病风险增加。贝特类药物治疗在2型糖尿病患者治疗中不推荐为一线用

12、药，但在持续低HDL时可考虑用药。贝特类药物在甘油三酯严重升高，为预防胰腺炎等并发症，可作为首选药物。2007 ESC/EASD 2型糖尿病用他汀类药物达成了LDL-C控制目标但仍伴有高甘油三酯2mmol/L(177mg/dL), 可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。2008 ADA 2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物 ，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂构成均有效。2008NICE 2型糖尿病尽管需要考虑其他原因，若TG4.5mmol/l(400mg/dl)，可处方贝特类药物（非诺

13、贝特作为一线用药）。高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。200720082004 ATP III NECP 所有患者在高TG/低HDL时贝特类药可能有辅助作用，特别是与他汀类联用贝特类药物（PPAR-激动剂）能改善所有的脂质指标 对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用降低TG：30-50%1,2增加HDL-C：5-15% 1,2 对其他脂质指标的作用降低ApoCIII：17-35% 3,4降低LDL-C：17-22% 5,6 (单药治疗) 至 31%(和他汀类联合)71.Gro

14、ss B, Staels B. Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-7102.Duez H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-913.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-735.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et

15、 al. Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8UICUnion Institute of Cardiology大血管剩留风险可以被以TG和HDL-C为靶向的贝特类药物解决研究主要心血管事件发生率(%)RRR(%)p对照组药物治疗组一级预防HHS1总人群41.427.334%204mg/dl(2.3mmol/l)HDL-C26kg/m2NANA78%0.002二级预防BIP2总人群15.013.69.4%0.26代谢综合征TG200mg/dl(2.3mmol/l)18.419.714.112.025

16、%40%0.030.02VA-HIT3总人群21.717.322%0.006糖尿病TG150mg/dl(1.7mmol/l)36.127.024.520.032%27%200mg/dl(2.3mmol/l)517.813.527%0.0051.Frick MH et al. N Engl J Med.1987;317:1237-452.The BP Study Group.Circulation.2000;102:21-73.Rubins HB, N Engl J Med.1999;341:410-84.Keech A,et al. Lancet.2005;366:1849-615.Obria

17、n R et al.EASD 2008.A-08-2498(abstract)UICUnion Institute of Cardiology微血管剩留风险可以被贝特类药物减少1.Keech AC,et al.Lancet.2007;370:1687-972.Keech AC,et al. Lancet.2005;366:1849-613.Colman P,et al .EASD 2008;Abstract A-08-2532需激光治疗的视网膜病变1白蛋白排泄率2非创伤性截肢3UICUnion Institute of Cardiology烟酸对血脂谱的积极影响 对致动脉粥样硬化性血脂异常的影

18、响 增加HDL-C：20-25% 1,2 降低TG：15-25% 1-5 对其他脂质指标的影响 降低LDL-C：10-15%1-51.Morgan JM, et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.1996;1:195-2022.Goldberg A,et al. Am J Cardiol.2008;85:1100-53.McComack PL,Keating JM .Drugs.2005;65:2719-404.Morgan JM et al. Am J Cardiol.2003;91:1432-45.Pan J et al.Diabetes Obes Metab

19、.2002;4:255-61UICUnion Institute of Cardiology大型前瞻性研究表明-3脂肪酸降低大血管风险 对致动脉硬化性血脂异常的影响 降低甘油三酯1,2 与他汀类联合应用时也观察到这一现象3 降低大血管风险 补充-3脂肪酸（EPA/DHA）：作为地中海型饮食一部分或以1g/天的剂量补充 临床终点的益处，包括主要心脏事件和心脏猝死4-6并非是因为降低血脂和血压，而可能与其对心脏节律的效应更相关7,8 治疗通常能很好耐受1.Harris WS et al. J Lipid Res.1988;29:1451-602.Montorl VM et al.Diabetes

20、Care.2000;23:1407-153.Nambl V, Ballanty CM .Am J Cardiol.2006;98:341-814.De Lorgeril M et al.Lancet 1994;343:1454-595.GISSI-Prevenzlone Ivestigators.Lancet .1999;354:447-556.Marchloll Ret al. Circulation.2002.105;1897-19037.Leaf A et al. World Rev Nutr Diet 2005;94:129-388.Leaf A et al. A Curr Opin Lip