蛋白质折叠模型和算法课件

1、蛋白质折叠模型和算法中山大学 生科院阿牛哥2013.4.15文献整理目录01 理论进展03 折叠模拟02 折叠模型04 折叠算法05 数据库一、理论进展1 20世纪30年代，吴宪提出了蛋白质的变性。英国剑桥大学的Bemal发现蛋白质折叠是一个物理过程，而且能在试管中进行。 1973年，Anfisen观察到完全还原的核糖核酸酶A可以在体外自发折叠成具有完全活性的天然构象，蛋白质的一级结构包含有指导其形成天然构象的全部信息。天然结构可能处于总体自由能的最低点。 Levinthal的悖论(paradox)。 Levinthal和wetlaufer提出蛋白质的折叠过程是有动力学控制的。 首先，经典的“

2、折叠途径”模型为主, ，变性蛋白质经过确定途径按折叠中间体的顺序到达天然态。 随后，“能量地形面”的概念来研究蛋白质折叠， “折叠漏斗(folding fmmel)”模型。 折叠过程的模型包括:框架模型、成核增长机制、扩散-碰撞模型、疏水核折叠模型、等级制度模型。 常用的技术包括:可以追踪三级结 构形成和解体的吸光度(Abs)和荧光度(FL)分析。 最新，蛋白质天然 结构的拓扑结构决定了蛋白质折叠机制，蛋白质的折叠速率和 机制主要决定于蛋白质的拓扑结构,而不是原子间的相互作 用。 一、理论进展1 直接从氨基酸序列出发预测蛋白质分子的折叠 构象在理论和操作上都存在很大的困难.其主要困难来自两个方

3、面： (1)对构象稳定的自由能情况了解 得很少，难以给出明确判定蛋白质活性的构象能指 标； （2)可能的构象空间非常大且很复杂，如二维 模型，长度为L的氨基酸序列可有 AL L 种可 能的构象，其中 2.63， 0.333，A为一常数.因 此，这是典型的NP难题. 第一个问题需要参照理 化实验所获得的信息，归结出模拟蛋白质折叠的可 行的数理模型。 第二个问题则要釆用新的优化算法， 使之在有限的时间内找到最优的稳定构象。2一、理论进展1 蛋白质折叠机理研究热点1: 一 是蛋白质理论模型的。主要是简单的格点模型，主要 内容有3个方面:(1)水分子影响;侧链的影响;(3)拓扑 结构的研究。 二是蛋白

4、质折叠机理的研究。（1) 热力学性质分析;(2)动力学过程的研究;(3) 折叠初期研究。 研究的进展趋势一方面是蛋白质折叠研究下一步会更需要 实验研究的深人，特别是蛋白质折叠初期快速过程的研究； 另一方面是蛋白质折叠过程的长时间计算机动态模拟,这包 括全原子模型和简化的非格点模型。另外,水分子如何与大分子相互作用， 疏水相互作用的本质等也是研究内容。二、折叠模型1、格点HP模型 将20类氨基酸分为疏水性的氨基酸和极性的 氨基酸，分别用两个有效氨基酸H和P来表示，一般称为 HP模型。产生了有关二维和三维格点的模型研究等。1二、折叠模型2、HZ疏水拉链模型 蛋白质链通过疏水性接触作用,形成链的局部

5、疏水接触作用,再将其 近邻的氨基酸对拉近,从而带动他们的近邻两残基b- b靠 近并形成接触对,然后,c - c残基对等等,这样完成一个p - 片或a螺旋的折叠1。 基本假设是多肽链中必须有一定数量 和规则(不规则)排列的H型残基并且有较强的相互作用。 这样一对对地形成接触，就象拉链一样完成它们的折叠过 程。这样形成的H型接触在链的组态空间中的搜索是十分有限的，因此能够完成快速的折叠1。三、折叠模拟 蛋白质折叠的模拟分三个层次:全原子模 型,简略模型和简单晶格模型。 全原子模型可分为两种:包 括水的和不包括水的。 在简略模型中,用球或球棒简化表示支链,对势能也相 应简化处理。 简单晶格模型常在热

6、力学、动力学、二级结构的形式等地方有独特之处。 HMM(即profile-HMM)是一种概率模型, 将多序列比对转化为二十种氨基酸的位点特异分布概形, 各种氨基酸在每个位点的概率取值不同, HMM根据此特异性在大型数据库中搜寻与模型匹配的蛋白质序列, 是目前最成功的蛋白质识别方法之一7。四、折叠算法（l)Metropolis Monte Cario模拟（MC); MC模拟的主要目的在于在特定温度下对构象空间作统 计分析。可用于结构的优化。涉及的构象范围较大。1基本步骤2：第一步从一个随机的构象S1出发，并计算其E1 能量值第二步对S1的某个残基定向进行随机改变， 形成新构象S2，并计算其能量值

7、E2;第三步如果E1E2，接受构象S2，使之成为 当前构象；否则，如果满足仍然接受S2，其中Ran为（0，1)之间的随机数，Ck为一递减序列.如果不接受S2，则仍使S1为当前构象；第四步如果不满足停止准则，则重复第二步到第四步.理论上，该算法能保证收敛到全局最小.但是， 实际上即使利用尽可能多的计算机资源，也很难得能量最小的构象。四、折叠算法(2)分子动力学（Molecular Dynamics)模拟 (MD); MD通过牛顿第二方程模拟真实的动力学过程,能 够对肽链折叠的动力学行为作较准确的描述,如表示折叠过 程自组织特征的f分子一噪声。用于结构的优化。一般用于在总体构象基本 确定时,消除不

8、合理的局部结构。1四、折叠算法(5)增删方法PERM 基本思想也类似生存竞争的内核,髙适应度的个体大规模复制，而低适应度的个体消亡,这种方案效率比常规MC髙， PERM是依格点模型求解蛋白质折叠问题的最髙效算法。 基本算法流程5：四、折叠算法(5)增删方法PERM 在求解PERM的过程中，因为温度T和人口控制系数C0是对计算影响极大的一个因素MJ，计算中尝试了许多不同T和C0组合，得到了较好的改进效果四、折叠算法(6)扩散方程 将构象能量比作粒子数密度,而低能量构象对应髙密度区域。利用 扩散可使粒子数分布均匀化,高密度区域粒子数减少,而低 密度区域粒子数增加。对应于能貌上的操作就是,能谷上 升

9、,能垒下降，由此可将局域势阱的数目减少或深度变浅,将 能貌变得平滑。这种能貌平滑化操作满足不改变能貌大致 形状的前提。扩散方程的主要步骤是先将能貌平滑化，再对 折叠进行模拟,是肽链构象在最低能谷内或附近，然后在复原能貌,再进行真实模拟。四、折叠算法(7)簇MC算法(Cluster MC Algorithm) 自旋体系最好的算法之一，它的移动集合很具特色，具体操作上的困难，少有引入。1五、折叠分类数据库41、LIFCA数据库 LIFCA数据库包括、/类2406个蛋白质结构域，选自ASTRAL一165数据库中序列间同一性小于25、分辨率小于257的非冗余子集。利用基于折叠核心的蛋白质折叠类型分类方

10、法，确定每一个样本的折叠类型，建立蛋白质折叠信息标注文件，形成了蛋白核心折叠注释数据库LIFCA，相关信息可以通过访问http：/LIF-CA得到。目前，LIFCA数据库包含类蛋白的44种折叠类型、类蛋白的70种折叠类型、/类蛋白的145种折叠类型。2、SCOP数据库 SCOP基于进化相关给出了蛋白质折叠类型的分类，被大家广泛采用，LIFCA是基于折叠核心的二级结构组成及分布的蛋白质结构分类数据库在折叠识别中作用显著参考文献1.欧阳芳平，徐慧,郭爱敏，李燕峰 ;蛋白质折叠机理的理论研究; China Journal of Bioinformatics; 2007,5;2. 解伟、王翼飞；蛋白质折叠的计算机模拟；上海大学学报；2000年4月；3.谭晓超、何红波、李义兵；蛋白质折叠的非格子模型；计算物理；2007年3月；4.李晓琴、仁文科、刘岳、徐海松、乔辉;蛋白质折叠类型分类方法及分类数据库